挑战
本文介绍了一种新型生物医学技术产品的精益生产系统的设计和分析，该产品有望加速癌症治疗的筛选过程。为了克服该产品生产过程中的独特限制，包括使用对时间敏感的生物材料和几个加工时间较长的步骤，本文利用仿真技术对多个系统设计和生产方案进行了分析和比较。最终的设计包括稳健的生产计划、模块化的设施布局以及用于日常设施运行的精益生产控制工具。所有建议的设计都符合正确处理人体组织和其他生物材料的相关法规，并且在整个设计和仿真建模过程中的关键决策中明确纳入了监管机构的指导方针。
导言
癌症筛查、早期检测和个性化医疗是癌症研究的前沿领域。根据世界卫生组织（2018 年）的数据，全球每 6 例死亡中约有 1 例死于癌症。此外，白血病是最常见的儿童癌症之一。美国癌症协会（2020 年）估计，2020 年将有约 60,500 例新确诊的白血病病例，估计有 23,100 人死于白血病。为了诊断和治疗白血病等癌症，需要更有效的筛查和治疗方法。
为了满足这一需求，研究人员开发出了一种很有前景的产品和程序，可用于白血病的筛查和白血病个性化医疗的开发（Li 等人，2018 年；Li 等人，2019 年）。医疗解决方案公司 Sanatela 开发了一种名为 Matrix 的产品。Matrix 是一种类似纱布的天然 3D 生物组织，由人类脐带中的一种材料沃顿果冻制成（Sanatela 2020）。在我们工作之初，Matrix 是在研究实验室环境中生产的，公司希望设计一种高效的生产设备来生产该产品。
在本文中，我们介绍了如何利用仿真技术为 Matrix 产品设计生物医学制造系统，该系统考虑到了生物医学环境、生产和产品跟踪法规以及变化很大的生产流程时间。由于该产品独特的工艺限制，同时为了利用机会从生产运营的第一天起就创建精益工艺，在选择最佳设计之前，利用仿真分析了多种配置。本文将概述仿真如何帮助做出重要的生产流程设计决策，如设施布局、物料流、员工利用率和法规遵从性。
相关工作
随着各行各业对产品质量、有竞争力的价格和准时交货的标准不断提高，文献中越来越多地探讨了模拟作为确定改进机会的工具的新应用。数字工厂 "是一种仿真模型，它反映了生产系统的计划或实际细节，帮助决策者了解和优化其运营，这一概念已被用于改进多种类型的流程（Kuhn，2006 年）。
数字工厂 "在生物制药领域的应用尤其有用，因为生物医药产品的生产涉及许多变异性来源和复杂的约束条件，如果不使用仿真建模，就很难捕捉到这些因素。Wang 等人（2019 年）开发了一种随机仿真模型，用于分析整个生物制造过程中的风险；该模型可用于识别过程中对产量和质量构成最大威胁的方面，并提出变革建议，以提高过程的稳定性。正如 Lakhdar 和 Papageorgiou（2008 年）的数学编程方法所证明的那样，模拟可用于为生物制药生产规划提供信息，并提高对不确定性的稳健性。除了内部变异源（如化学工艺中波动的产量），生物制造工艺还受到外部限制和变异源的影响，如不断变化的政府法规和合规标准；模拟已被用于模拟这些合规要求对生物医药工艺的影响（Leachman 等人，2008 年；Lim 等人，2004 年）。仿真建模在生物制造中的其他应用包括识别设施匹配和产能规划中的潜在问题（Stonier 等人，2012 年），以及对瓶颈和支持功能进行建模，以确定流程改进的最佳策略（Kulkarni，2015 年）。上述应用主要是在相对较高的层次上模拟每个生产流程，并侧重于改变生产规划以减轻不确定性；一些研究人员还采用了更微观的方法，通过仿真检查整个流程中各种材料选择和化学计量相互作用细节变化的影响，以确定改进措施（Chhatre 等，2007 年）。
生物制药生产商对实施精益原则（如连续流）的兴趣与日俱增，以期在减少浪费方面取得与其他行业相同的显著改善。另一种用于减少浪费的方法是价值流图。Nepal 等人（2011 年）利用价值流图来识别当前和最新生产流程中的浪费。通过价值流图可以发现冗余和生产延迟问题，从而将总体生产时间从 17 天减少到 4.5 天（Nepal 等人，2011 年）。这为仿真应用提供了另一个机会；目前已开发出几种仿真工具，用于优化连续流式生物制造设施的吞吐量（Stonier 等人，2009 年；Garcia 和 Vandiver，2016 年）。
在这项工作中，我们将精益生产原则与仿真相结合，设计了一个生物制造设施。
生物材料加工与法规
图 1 显示了用于生产 Matrix 产品的高层次流程概览。生产过程从接收用于产品的脐带开始。剖开脐带以去除一种称为沃顿果冻的物质。然后对 Wharton's Jelly 进行灭菌、脱细胞、均质和冻干处理。经过检查后，切割和包装矩阵产品。(有关流程的详细信息，请参阅 Sanatela 2020）。
除工艺和程序外，还考虑了适用的美国食品和药物管理局（FDA）法规以及美国组织库协会（AATB）和国际标准化组织（ISO）关于人体细胞和组织产品生产的标准。特别是，适用于该产品的美国食品及药物管理局法规是 "第 21 篇第 1271 部分：人体细胞、组织以及细胞和组织基产品"。第 1271 部分包含 A 至 F 子部分；但本产品只需遵守 C 子部分--捐赠者资格和 D 子部分--当前良好组织。
图 1：生产流程概述
| CFR | 类别 | 执行 |
|---|---|---|
| § 1271.170 | 人员 | 2-5 名技术人员 |
| § 1271.190 | 设施 | 实验室布局、区域 |
| § 1271.195 | 环境控制与监测 | 工艺时间表 |
| § 1271.200 | 设备 | 设备规格、工艺计划 |
| § 1271.220 | 加工和工艺控制 | 工艺计划、配料 |
| § 1271.250 | 标签控制 | 视觉控制、工艺控制卡 |
| § 1271.290 | 跟踪 | 过程控制卡 |
解决方案
生物制造系统设计
在本节中，我们将介绍产品生物制造系统的设计过程。特别是，我们将介绍最初用于生产 Matrix 产品的研究实验室流程（当前状态）和用于设计商业制造系统的方法（未来状态）。
根据一套标准操作流程 (SOP)，并通过与主题专家的访谈，我们绘制了研究实验室流程的现状价值流图 (VSM)（见图 2）。VSM 凸显了流程的不均衡性：每个步骤花费的时间大不相同，从几分钟到几小时不等。为了保护 Sanatela 的知识产权，原始 VSM 中的一些信息（包括每个流程的步骤和持续时间）已被删节。
图 2：生产流程的 VSM 现状。
开发了当前状态的仿真模型。该仿真模型有助于深入了解系统的动态行为，以及将研究实验室流程转化为生产流程的潜在方法。由于生产流程由一系列线性步骤组成，而这些步骤又是在同一台机器上执行的。
图 3：生产计划设计的可视化表示。
输入材料，因此当前流程中没有太多等待的 muda（浪费）。不过，我们认为同时处理多条绳索可以提高产量，并平衡技术人员的工作量。具体而言，我们设计了一个产品加工时间表（见图 3），其中技术人员以二比一的比例扮演两个专门角色：第一个角色专门负责解剖，而第二个角色（此处称为 "加工技术人员"）每天完成相同的步骤序列，以便同时加工四个批次的产品。制定该时间表的目的是为了满足 Sanatela 所需的交货时间，同时能够快速将新实验室提升到稳定状态，并满足公司所需的交货时间。
该时间表是根据精益原则 Heijunka 设计的：加工技术员全天的工作相对平缓，任务略微前置，以增加在一天结束前完成所有工作的可能性，即使出现问题或步骤花费的时间超过预期。处理技术人员交替处理每一批样品，以 "瀑布 "式的流程完成设置步骤，并在一天结束时花时间完成实验室设备消毒等辅助任务。该流程时间表符合美国联邦法规第 1271.170 条的规定，因为它能在技术人员数量灵活的情况下高效运行，并能满足美国联邦法规多个章节中提到的清洁和卫生要求。该计划也非常适合用于单件流、单元式设施布局。
在收到公司利益相关者对项目进度表的其他反馈后，最终确定的进度表被用于创建未来状态价值流图（见图 4）和相应的模拟模型。未来状态模型增加了每天从医院供应脐带的挤奶环节、精益生产控制方法以及向客户交付产品的环节；同样，为保护公司知识产权，具体流程信息已被删节。
设施布局
这家生物医学技术公司位于一栋大楼内，旁边有几个专门用于生产的 "实验室"。设计的重点之一是保持轻松调整的能力，以适应公司的发展和灵活性。因此，所有实验室空间都采用了模块化设计。实验室空间位于办公空间和一条通往发货和收货码头的走廊之间。由于实验室需要供应生物废料，因此模拟进出实验室的物料流以降低接触危险废物的风险非常重要。
图 4：生产流程的未来状态 VSM。
根据第 1271.190 号法规，分离脐带和提取的沃顿果冻成为实验室空间设计的优先事项。针对这一问题提出的解决方案是图 5 所示的双实验室设置。这种设计需要两个实验室：一个专门用于解剖脐带（1 区），另一个专门用于后处理步骤（2 区）。将实验室分隔成两个专用空间可大大降低交叉污染的可能性。解剖实验室通过传送窗将沃顿果冻输送到相邻的后处理实验室。实验室空间的设计采用了单元式连续流产品布局。实验室设备的单元配置减少了技术人员的运动浪费，因为他们需要在整个班次中在多个工位上完成和监控任务。这种布局还有利于顺利适应生产坡度，因为它是模块化的：随着需求的增加，Sanatela 只需复制两个实验室的设置，就能扩展到更多的实验室空间。创建仿真模型的目的是演示两个实验室之间的物料流和人流。
模拟和分析
该生产工艺的开发为模拟应用提供了一个独特而又合适的机会，原因有以下几点：
- 由于大规模生产流程尚未开发，因此可以利用仿真分析许多并发的潜在方案，以找到最佳解决方案。
- 模拟的统计结果可以提供对产量和利用率等因素的合理估计。这些信息将提供有关人员配置决策、生产能力和交货时间等方面的信息。
- 模拟软件中的动画功能可以帮助利益相关者更真实地了解物理实验室空间在完成后的状态。仿真的高保真视觉效果（"数字孪生"）有助于思考拟议布局可能出现的潜在问题。
- 模拟能够测试非最佳方案，以便收集有关系统灵敏度/稳健性的数据，而无需牺牲实际的实验时间或物理材料。
如前所述，获取和测试生产流程数据的第一步是创建一个当前状态仿真模型。该仿真模型使用 Simio 仿真软件构建，相当简单明了：一个源（"医院"）每 24 小时生成一条新的处理线，一名技术人员负责沃顿果冻在最终包装前的每一个处理步骤。Simio 中的任务序列用于模拟每个高级步骤中的复杂子任务。在当前状态下，技术人员的利用率约为 35%，由于许多步骤的处理时间较长，不需要技术人员，因此利用率低也就不足为奇了。每条绳索都要花费大量时间；如果这个过程很简单的话。
图 5：最终确定的双实验室布局。
如果按原样进行，并在每条脐带完成后重复这一过程，那么每周的总产量将无法达到预期的工时，同时还会造成大量的资源浪费。
我们创建了一个未来状态仿真模型（图 6），以反映两个实验室的新设计方案。在该模型中，一个实验室专门用于解剖；相邻的实验室专门用于处理技术员处理的后续任务。对设备规格进行了验证，确保符合 CFR 1271.200。
利用该模拟运行了几个实验，以收集不同情况下生产流程性能的数据。以下段落将总结这些实验的结果，并具体讨论两个最关键的指标（批次产量和加工技术人员利用率）。
- 方案 1（控制）：在这种情况下，所有流程时间都是静态的，并基于 SOP 中提供的估计值。这导致每天的产出结果非常容易预测，加工技师的利用率为 59%。
- 方案 2（加工时间变化）：为模拟技术人员所完成步骤的变化，引入了处理时间的三角形分布。这导致同一时期的批量产出减少了 9%，并且由于在本应完成的步骤未完成时需要额外的等待时间，处理技术人员的利用率也有所下降。
- 方案 3（乐观的处理时间）：对方案 2 中的三角形分布进行了修改，使平均处理时间略微加快。虽然处理技术员的工作效率提高了，但由于解剖/绳索供应仍是瓶颈，系统无法生产出比对照方案更多的批次。
- 图 6：未来状态模拟版本 2，包括两个实验室布局。
- 方案 4（悲观处理时间）：该实验采用了与情景 3 相同的方法；处理技术员的利用率保持不变，但由于延迟，批次总产量下降了 19%。
- 方案 5（非常悲观的处理时间）：该方案与方案 4 类似，但更加悲观--进行该方案是为了测试让仍在学习/接受流程培训的技术人员在实验室工作对系统的影响，因为这将是公司的实际情况。完成的批次下降了 28%。
- 情景 6（脐带到达 1 - 脐带到达的变化）：由于出生人数和父母同意捐献脐带的人数是公司无法控制的因素，因此设计了这一情景，以测试比预期更多或更少的脐带进入系统对流程的影响。处理时间的分布被设定为三角形（需要技术人员的每个步骤的预计时间的 +/-10%），以模拟流程中的正常变化。与对照方案相比，棉线到达时间的三角形分布导致完成的批次减少 7%，处理技术人员的利用率降低 4%。
- 方案 7（脐带到达 2 - 脐带到达的变化）：该实验测试了与方案 6 类似的情况，但电线到达的分布是离散的--90% 的情况下，两根电线会如期到达；10% 的情况下，只有一根电线到达。在这种情况下，批次产量降低了 4%。
- 方案 8（废品率）：在此方案中，流程中的每个高级步骤（如脱细胞、均质等）都包含 10% 的废品率。这导致交付给客户的批次减少了 39%。加工技术人员的利用率也下降到 45%。
- 情景 9（机器停机）：该实验测试了机器停机对流程产出的影响。实验室中的每台机器都被分配了一个基于加工计数的故障模式，该模式呈三角形分布，维修时间为一小时。结果是向客户交付的批次减少了 3%。重要的是，该方案没有模拟机器停机对等待加工批次的影响--在某些情况下，如果机器故障时间足够长，材料可能会过期，需要报废。
- 情景 10（最坏情况）：该情景测试了实验室的 "墨菲定律"，包括机器的可靠性问题（情景 9）、整个流程的报废率（情景 8）、脐带到货的不一致性（情景 7）以及悲观的加工时间（情景 4）。这导致批次产量下降了 55%，废弃批次占控制数量的 37%，加工技术人员的利用率仅为 40%。
总体而言，这些实验结果（见图 7）表明，该流程对多种故障模式（任务时间比预期长、脐带到达时间变化、机器可靠性问题以及整个流程中的废料）具有相当高的鲁棒性。在 "完美"/控制情景和最坏情况情景下的产出差异（控制产出的 45%）似乎是合理的。技术人员利用率的所有差异（见图 8）都很小，很容易用系统瓶颈等差异来解释。
精益生产控制
从头开始设计这一生产流程的机会，为实验室从运营第一天起就灌输精益生产文化提供了动力。本着精益生产的精神，所提出的解决方案都是低成本、易于实施、理解和使用的。这些解决方案包括：每天召开 "早市 "会议，并设置问题解决板；在每个实验站设置波卡-约克（poka-yoke）/可视化控制装置；看板式 "批次状态 "板和受平顺卡启发的计划板；产品跟踪卡；以及使用牛奶运行来平衡生产投入。这些精益流程通过流程时间和工人时间表嵌入到仿真模型中，以确保员工有充足的时间完成所有任务。
图 7：各系统模拟输出。
根据这些数据，向团队提出的建议包括：在生产开始爬坡的第一周（或更长时间），缓慢而谨慎地处理流程。由于工艺计划是前置的，如果任务落后，在一天结束时赶上进度并不困难，但由于匆忙完成步骤而导致错误和需要报废批次的后果很严重。由于生产流程需要一周的准备时间，生产线才能处于湿润状态（每个工位都有一批正在生产的产品），因此新技术人员将有充足的时间在没有时间限制的情况下练习生产流程步骤，以减少出错的可能性。
业务影响
结论
在本研究中，我们展示了模拟在生物制造设备设计中的应用，该设备用于生产一种可推进癌症筛查和个体化治疗的产品。拟议的工艺计划简单明了，对加工技术人员的要求不高，但利用率很高。多个监管机构发布的标准已经过审核，并被纳入整个实验室和流程设计中，以确保合规性和高质量。实验室布局有效地利用了空间，在设施设计中采用了精益原则，并最大限度地减少了生产产品所需的设备数量。详细的模拟分析证实了工艺和实验室设计的正确性，可以测试多种情况对生产产出的影响，并提供了更逼真的未来空间视觉效果，以激发人们的热情，促使人们积极主动地解决问题。最后，精益生产控制，包括可视化管理设备和解决问题的触发器，将使实验室在公司不断发展的过程中走上持续改进的轨道。
作者简介
ANNIKA GARBERS 是罗切斯特理工学院工业与系统工程系的双学位学生。她毕业时获得了工业工程学士学位和工程管理硕士学位。她的电子邮件地址是 amg1684@rit.edu
2020 年冬季仿真会议论文集 K.-H.Bae, B. Feng, S. Kim, S. Lazarova-Molnar, Z. Zheng, T. Roeder, and R. Thiesing, eds.
安妮卡-加伯斯
维多利亚-诺莱蒂
迈克尔-库尔
工业与系统工程系
罗切斯特理工学院
美国纽约州罗切斯特 14623
克里斯塔-斯坦尼斯洛
生物医学工程与公共政策系
罗切斯特理工学院
美国纽约州罗切斯特 14623
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