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Projeto e simulação de um novo processo de produção biomédica

Written by Simio | 10/mar/2026 18:47:12

O desafio

Este documento apresenta o projeto e a análise de um sistema de produção enxuta para um novo produto de tecnologia biomédica que tem o potencial de acelerar o processo de triagem para tratamentos de câncer. Para lidar com as restrições exclusivas do processo de fabricação do produto, incluindo o uso de biomateriais sensíveis ao tempo e várias etapas com longos tempos de processamento, a simulação é utilizada para analisar e comparar vários projetos de sistemas e cenários de produção. O projeto final inclui um cronograma de produção robusto, um layout de instalação modular e ferramentas de controle de produção enxuta para a operação diária da instalação. Todos os projetos propostos estão em conformidade com as normas que regem o manuseio correto de tecidos humanos e outros biomateriais, e as diretrizes dos órgãos reguladores foram explicitamente incorporadas às principais decisões durante todo o processo de modelagem do projeto e da simulação.

Introdução

O rastreamento do câncer, a detecção precoce e a medicina personalizada estão na vanguarda da pesquisa sobre o câncer. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (2018), aproximadamente 1 em cada 6 mortes no mundo foi causada por câncer. Além disso, a leucemia é uma das formas mais comuns de câncer infantil. A American Cancer Society (2020) estima que haverá aproximadamente 60.500 novos casos de leucemia diagnosticados em 2020, com uma estimativa de 23.100 mortes por leucemia. Para diagnosticar e tratar cânceres como a leucemia, são necessários métodos mais eficazes de triagem e tratamento.

Para atender a essa necessidade, os pesquisadores desenvolveram um produto e procedimentos promissores que podem ser usados para a triagem de leucemia e o desenvolvimento de tratamentos médicos personalizados para leucemia (Li et al. 2018; Li et al. 2019). A Sanatela, uma empresa de soluções médicas, desenvolveu um produto chamado Matrix. O Matrix é um tecido biológico 3D natural, semelhante a uma gaze, feito de Wharton's Jelly, um material presente nos cordões umbilicais humanos (Sanatela 2020). No início do nosso trabalho, o Matrix estava sendo produzido em um laboratório de pesquisa, e a empresa queria projetar uma instalação de fabricação eficiente para produzir o produto.

Neste artigo, descrevemos como a simulação é utilizada para projetar um sistema de manufatura biomédica para o produto Matrix que leva em conta as normas biomédicas ambientais, de produção e de rastreamento de produtos, bem como os tempos de processo de produção que são altamente variáveis. Devido às restrições exclusivas do processo para o produto e para capitalizar a oportunidade de criar um processo enxuto desde o primeiro dia de operações de fabricação, a simulação foi utilizada para analisar várias configurações antes de selecionar o melhor projeto. Este documento descreverá como a simulação ajudou nas decisões essenciais do projeto do processo de manufatura, como o layout da instalação, o fluxo de materiais, a utilização de funcionários e a conformidade com as normas.

Trabalho relacionado

Como os padrões de qualidade, preços competitivos e entrega just-in-time de produtos em todos os setores continuaram a se elevar, novas aplicações de simulação como ferramenta para identificar oportunidades de melhoria têm sido cada vez mais exploradas na literatura. O conceito de uma "fábrica digital", um modelo de simulação que reflete os detalhes planejados ou reais de um sistema de produção para ajudar os tomadores de decisão a entender e otimizar suas operações, tem sido usado para aprimorar muitos tipos de processos (Kuhn 2006).

As aplicações de "fábricas digitais" no campo biofarmacêutico têm sido particularmente úteis, pois a fabricação de produtos biomédicos envolve muitas fontes de variabilidade e restrições complexas que seriam difíceis de capturar sem o uso de modelagem de simulação. Wang et al. (2019) desenvolveram um modelo de simulação estocástica para analisar o risco em um processo de biofabricação; esse modelo pode ser usado para identificar os aspectos do processo que representam as maiores ameaças ao rendimento e à qualidade e para propor mudanças para aumentar a estabilidade do processo. A simulação pode ser usada para informar o planejamento da produção biofarmacêutica e aumentar a robustez à incerteza, conforme demonstrado pela abordagem de programação matemática de Lakhdar e Papageorgiou (2008). Além das fontes internas de variação (por exemplo, rendimento flutuante em processos químicos), os processos de biofabricação são afetados por restrições externas e fontes de variabilidade, como mudanças nas regulamentações governamentais e nos padrões de conformidade; a simulação tem sido usada para modelar o impacto desses requisitos de conformidade nos processos biomédicos (Leachman et al. 2008; Lim et al. 2004). Outras aplicações da modelagem de simulação na biofabricação incluem a identificação de possíveis problemas no ajuste da instalação e no planejamento da capacidade (Stonier et al. 2012) e a modelagem de gargalos e funções de suporte para determinar a melhor estratégia para a melhoria do processo (Kulkarni 2015). Os aplicativos mencionados acima simulam principalmente cada processo de produção em um nível relativamente alto e se concentram em alterações no planejamento da produção para mitigar a incerteza; alguns pesquisadores também adotaram uma abordagem mais micro e usaram a simulação para identificar melhorias, examinando o impacto das alterações nos detalhes de várias escolhas de materiais e interações estequiométricas em todo o processo (Chhatre et al. 2007).

Os fabricantes de produtos biofarmacêuticos estão cada vez mais interessados em implementar os princípios Lean, como o fluxo contínuo, para obter as melhorias drásticas na redução de resíduos que foram observadas em outros setores. Outra abordagem que tem sido usada para reduzir o desperdício é o mapeamento do fluxo de valor. Nepal et al. (2011) utilizaram o mapeamento do fluxo de valor para identificar desperdícios em um processo de fabricação atual e atualizado. O mapeamento do fluxo de valor permitiu a identificação de redundâncias e problemas de atraso na produção, reduzindo o tempo total de produção de 17 para 4,5 dias (Nepal et al. 2011). Isso apresenta outra oportunidade para a aplicação da simulação; várias ferramentas de simulação foram desenvolvidas para otimizar o rendimento em instalações de biofabricação de fluxo contínuo (Stonier et al. 2009; Garcia e Vandiver 2016).

Neste trabalho, combinamos princípios de manufatura enxuta e simulação no projeto de uma instalação de biofabricação.

Processamento e regulamentações de biomateriais

Uma visão geral de alto nível dos processos usados para produzir o produto Matrix é mostrada na Figura 1. O processo começa com os cordões umbilicais que são recebidos para uso no produto. Os cordões umbilicais são dissecados para remover uma substância conhecida como geleia de Wharton. A geleia de Wharton passa então pelo processo de esterilização, descelularização, homogeneização e liofilização. Após a inspeção, o produto Matrix é cortado e embalado. (Consulte Sanatela 2020 para obter informações mais detalhadas sobre o processo).
Além dos processos e procedimentos, foram levados em consideração os regulamentos aplicáveis da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, bem como os padrões da American Association of Tissue Banks (AATB) e da International Organization for Standardization (ISO) para a produção de produtos à base de células e tecidos humanos. Em particular, o regulamento da FDA aplicável a esse produto é o "Título 21 Parte 1271 Células, Tecidos e Produtos à base de Células e Tecidos Humanos". A Parte 1271 contém as subpartes A a F; no entanto, esse produto exige apenas a conformidade com as subpartes C - Elegibilidade do doador e D - Tecido em bom estado atual.

Figura 1: Visão geral do processo de produção

CFR Categoria Implementação
§ 1271.170 Pessoal 2-5 técnicos
§ 1271.190 Instalações Layout do laboratório, zonas
§ 1271.195 Controle e monitoramento do ambiente Programação do processo
§ 1271.200 Equipamentos Especificações de equipamentos, cronograma de processos
§ 1271.220 Processamento e controles de processo Cronograma do processo, loteamento
§ 1271.250 Controles de rotulagem Controle visual, cartões de controle de processo
§ 1271.290 Rastreamento Cartões de controle de processo

A solução

Projeto do sistema de biofabricação

Nesta seção, descrevemos o processo de projeto para desenvolver o sistema de biofabricação do produto. Em particular, descrevemos o processo do laboratório de pesquisa originalmente usado para produzir o produto Matrix (estado atual) e o método aplicado para projetar o sistema de fabricação comercial (estado futuro).

Com base em um conjunto de procedimentos operacionais padrão (SOPs) e em entrevistas com especialistas no assunto, foi desenvolvido um mapa de fluxo de valor (VSM) do processo do laboratório de pesquisa no estado atual (consulte a Figura 2). O VSM destaca a natureza desequilibrada do processo: cada etapa leva um tempo radicalmente diferente, variando de alguns minutos a várias horas. Algumas informações do VSM original, incluindo as etapas e a duração de cada processo, foram editadas para proteger a propriedade intelectual da Sanatela.
Figura 2: VSM do estado atual do processo de produção.
Foi desenvolvido um modelo de simulação do estado atual. Esse modelo de simulação forneceu insights sobre o comportamento dinâmico do sistema, bem como possíveis maneiras de traduzir o processo do laboratório de pesquisa em um processo de fabricação. Como o processo consiste em uma sequência de etapas lineares executadas no mesmo
Figura 3: Representação visual do projeto do cronograma de produção.
material de entrada, não há muito muda de espera (desperdício) no processo atual. No entanto, determinamos que o processamento de vários cabos simultaneamente poderia resultar em um rendimento maior, além de equilibrar a carga de trabalho dos técnicos. Em particular, elaboramos um cronograma (veja a Figura 3) para o processamento do produto no qual os técnicos desempenham duas funções especializadas com uma proporção de dois para um: a primeira função do técnico é dedicada inteiramente à dissecação, enquanto a segunda função (doravante denominada "técnicos de processamento") envolve a conclusão da mesma sequência de etapas todos os dias para processar quatro lotes simultaneamente. O cronograma foi criado para atender ao takt time desejado pela Sanatela e, ao mesmo tempo, ser capaz de acelerar rapidamente os novos laboratórios para um estado estável e atender ao takt time desejado pela empresa.

O cronograma foi projetado com base no princípio enxuto do Heijunka: o trabalho do técnico de processamento é relativamente nivelado ao longo do dia, com tarefas ligeiramente adiantadas para aumentar a probabilidade de que todo o trabalho seja concluído até o final do dia, mesmo que surjam problemas ou que as etapas demorem mais do que o esperado. O técnico de processamento alterna entre cada lote, concluindo as etapas de configuração com um fluxo do tipo "cascata" e dedicando tempo no final do dia a tarefas de apoio, como a esterilização de equipamentos de laboratório. O cronograma do processo atende ao CFR 1271.170, pois funciona de forma eficiente com um número flexível de técnicos e leva em conta os requisitos de limpeza e higienização mencionados em várias seções do CFR. Esse cronograma também é ideal para uso em um fluxo de peça única, layout de instalação celular.

Depois de receber feedback adicional sobre o cronograma do projeto das partes interessadas da empresa, o cronograma finalizado foi usado para criar um mapa do fluxo de valor do estado futuro (consulte a Figura 4) e o modelo de simulação correspondente. O modelo de estado futuro tem a adição de milk-runs para o fornecimento diário de cordões umbilicais de hospitais, métodos de controle de produção enxuta, bem como a entrega de produtos aos clientes; mais uma vez, as informações específicas do processo foram editadas para proteger a propriedade intelectual da empresa.

Layout das instalações

A empresa de tecnologia biomédica está localizada em um prédio com vários "laboratórios" adjacentes dedicados à produção. Uma das principais prioridades do projeto foi manter a capacidade de se ajustar facilmente ao crescimento e à flexibilidade da empresa. Portanto, todo o espaço do laboratório foi projetado com a intenção de ser modular. O espaço do laboratório estava localizado entre o espaço do escritório e um corredor que levava às docas de envio e recebimento. Como os laboratórios exigem um suprimento de resíduos biológicos, era muito importante simular o fluxo de material que entrava e saía do laboratório para reduzir qualquer risco de contato com resíduos perigosos.

Figura 4: VSM de estado futuro para o processo de produção.
Como resultado da norma 1271.190, a separação dos cordões umbilicais e da geleia de Wharton extraída tornou-se uma prioridade no projeto do espaço do laboratório. A solução proposta para esse problema é a configuração de laboratório duplo vista na Figura 5. Esse projeto requer dois laboratórios: um dedicado à dissecação dos cordões (Zona 1) e outro dedicado às etapas de pós-processamento (Zona 2). A separação dos laboratórios em dois espaços dedicados reduz significativamente a probabilidade de contaminação cruzada. O laboratório de dissecção alimenta os laboratórios de pós-processamento adjacentes com Wharton's Jelly por meio de janelas de transferência. Um layout de produto de fluxo contínuo celular é utilizado no projeto do espaço do laboratório. A configuração celular do equipamento de laboratório reduz o desperdício de movimento do técnico, que precisa concluir e monitorar tarefas em várias estações durante o turno. Esse layout também facilita a acomodação suave da rampa de produção, pois é modular: à medida que a demanda aumentar, a Sanatela poderá expandir para espaços de laboratório adicionais simplesmente duplicando a configuração de dois laboratórios. O modelo de simulação foi criado para demonstrar o fluxo de materiais e de pessoas entre os dois laboratórios.

Simulação e análise

O desenvolvimento desse processo de produção apresentou uma oportunidade única e adequada para a aplicação da simulação por vários motivos:

  • Como o processo de fabricação em larga escala ainda não havia sido desenvolvido, a simulação poderia ser utilizada para analisar muitos conjuntos simultâneos de opções potenciais para encontrar a melhor solução.
  • Os resultados estatísticos da simulação podem fornecer estimativas razoáveis de produção e utilização, entre outros fatores. Essas informações fornecerão informações sobre decisões de pessoal, capacidade de produção e prazos de entrega, entre outras.
  • Os recursos de animação do software de simulação podem ajudar a dar às partes interessadas uma noção mais realista de como será o espaço físico do laboratório em seu estado final. O visual de alta fidelidade da simulação ("gêmeo digital") será útil para pensar nos possíveis problemas que podem ocorrer com o layout proposto.
  • A simulação permite testar cenários não tão ideais para coletar dados sobre a sensibilidade/robustez do sistema sem sacrificar o tempo real de laboratório ou os materiais físicos.

Conforme discutido anteriormente, a primeira etapa para capturar e testar dados sobre o processo de produção foi criar um modelo de simulação do estado atual. Esse modelo de simulação foi construído usando o software de simulação Simio e é bastante simples: uma fonte ("Hospital") gera um novo cordão para processamento a cada 24 horas, e um técnico lida com cada uma das etapas de processamento à medida que a geleia da Wharton é transformada antes de ser embalada. As sequências de tarefas no Simio foram usadas para modelar as subtarefas complexas incluídas em cada etapa de nível superior. No estado atual, a utilização do técnico foi determinada como sendo de aproximadamente 35%, o que não é surpreendente, pois há muitas etapas com longos tempos de processamento durante as quais nenhum técnico é necessário. Cada cabo gastava uma quantidade significativa de tempo; se esse processo fosse simples.

Figura 5: Layout finalizado de dois laboratórios.

Se esse processo fosse simplesmente conduzido como está e repetido quando cada cordão fosse concluído, a produção semanal total não atingiria o takt desejado sem um desperdício considerável de recursos.

Um modelo de simulação de estado futuro (Figura 6) foi criado para refletir o novo projeto proposto com dois laboratórios. Nesse modelo, um laboratório é dedicado à dissecação; o laboratório adjacente é dedicado às tarefas subsequentes realizadas pelo técnico de processamento. As especificações do equipamento foram verificadas, garantindo a conformidade com o CFR 1271.200.

Essa simulação foi usada para executar vários experimentos para coletar dados sobre o desempenho do processo de produção em diferentes cenários. Os parágrafos a seguir resumem os resultados desses experimentos e abordam especificamente as duas métricas mais importantes (saída do lote e utilização do técnico de processamento)

  • Cenário 1 (Controle): Nesse cenário, todos os tempos de processo eram estáticos e baseados nas estimativas fornecidas no POP. Isso levou a resultados muito previsíveis para a produção de cada dia, com 59% de utilização para o técnico de processamento.
  • Cenário 2 (Variação nos tempos de processamento): Uma distribuição triangular para os tempos de processamento foi introduzida para modelar a variação nas etapas concluídas pelos técnicos. Isso levou a uma redução de 9% na produção do lote durante o mesmo período e a uma queda na utilização do técnico de processamento devido ao tempo de espera adicional quando as etapas não estavam prontas para serem tratadas quando deveriam estar.
  • Cenário 3 (tempos de processamento otimistas): A distribuição triangular do cenário 2 foi modificada para criar tempos de processamento ligeiramente mais rápidos, em média. Embora o técnico de processamento tenha trabalhado com mais eficiência, como o fornecimento de dissecção/cordas ainda é o gargalo, o sistema não conseguiu produzir mais lotes do que no cenário de controle.
  • Figura 6: Simulação de estado futuro versão 2, incluindo layout de dois laboratórios.
  • Cenário 4 (tempos de processamento pessimistas): A mesma abordagem foi adotada para esse experimento como no cenário 3; a utilização do técnico de processamento permaneceu a mesma, mas a produção total de lotes caiu 19% devido aos atrasos.
  • Cenário 5 (Tempos de processamento muito pessimistas): Esse cenário foi semelhante ao cenário 4, mas mais pessimista - foi conduzido para testar o efeito no sistema de ter técnicos que ainda estão aprendendo/ sendo treinados no processo trabalhando no laboratório, já que esse será o caso da empresa. Os lotes concluídos caíram 28%.
  • Cenário 6 (chegada do cordão 1 - variação na chegada do cordão): Como o número de nascimentos e o consentimento dos pais para a doação de cordões são fatores fora do controle da empresa, esse cenário foi construído para testar o efeito no processo de mais ou menos cordões sendo fornecidos ao sistema do que o esperado. A distribuição dos tempos de processamento foi definida como triangular (+/- 10% do tempo estimado para cada etapa que requer um técnico) para modelar a variação normal do processo. Uma distribuição triangular para a chegada de cordões resultou em 7% menos lotes concluídos e 4% menos utilização do técnico de processamento do que o cenário de controle.
  • Cenário 7 (chegada de cordões 2 - variação na chegada de cordões): Esse experimento testou um caso semelhante ao cenário 6, mas com uma distribuição discreta para a chegada de cabos - 90% das vezes, dois cabos seriam fornecidos conforme o esperado; 10% das vezes, apenas um chegaria. A saída do lote foi 4% menor nesse cenário.
  • Cenário 8 (taxa de sucata): Nesse cenário, foi incluída uma taxa de refugo de 10% para cada etapa de alto nível do processo (por exemplo, descelularização, homogeneização etc.). Isso resultou em uma redução de 39% nos lotes entregues ao cliente. A utilização do técnico de processamento também caiu para 45%.
  • Cenário 9 (tempo de inatividade da máquina): Esse experimento testou o efeito do tempo de inatividade da máquina na produção do processo. Cada máquina do laboratório recebeu um modo de falha baseado em contagem de processamento com uma distribuição triangular e uma hora de tempo de reparo. Isso resultou em uma redução de 3% no envio de lotes ao cliente. É importante ressaltar que esse cenário não modelou o efeito do tempo de inatividade da máquina nos lotes que aguardam processamento - em alguns casos, se uma máquina parar por um período suficientemente longo, o material pode expirar e precisar ser descartado.
  • Cenário 10 (Pior caso): Esse cenário testou o caso da "Lei de Murphy" para o laboratório, incluindo problemas de confiabilidade das máquinas (cenário 9), uma taxa de refugo em todo o processo (cenário 8), inconsistência na chegada do cordão (cenário 7) e tempos de processamento pessimistas (cenário 4). Isso resultou em uma queda de 55% na produção de lotes, 37% do número de lotes de controle sendo descartados e apenas 40% de utilização do técnico de processamento.

De modo geral, os resultados desses experimentos (consulte a Figura 7) mostram que o processo é bastante robusto em relação a vários modos de falha (tempos de tarefa mais longos do que o esperado, variação na chegada do cordão, problemas de confiabilidade da máquina e refugo em todo o processo). A diferença entre o resultado do cenário "perfeito"/controle e o cenário do pior caso (45% do resultado do controle) parece razoável. Toda a variação na utilização dos técnicos (veja a Figura 8) é mínima e facilmente explicada por discrepâncias, como gargalos no sistema.

Controles de produção enxuta

A oportunidade de projetar esse processo de produção a partir do zero proporcionou a possibilidade de incutir uma cultura de produção enxuta no laboratório desde o primeiro dia de operação. As soluções propostas, no espírito do Lean, são todas de baixo custo e simples de implementar, entender e usar. Elas incluem: reuniões diárias de "mercado matutino" com um quadro de solução de problemas, controles poka-yoke/visuais em cada estação do laboratório, um quadro de "status de lote" no estilo kanban e um quadro de programação inspirado no Heijunka, cartões de rastreamento de produtos e o uso de corridas de leite para nivelar a entrada de produção. Esses processos enxutos foram incorporados ao modelo de simulação por meio de tempos de processo e programações de funcionários para garantir que haverá tempo suficiente para que os funcionários concluam todas as tarefas.

Figura 7: Saída de cada simulação de sistema.

Com base nesses dados, as recomendações para a equipe incluem abordar o processo de forma lenta e cuidadosa durante a primeira semana (ou mais), à medida que a produção começa a aumentar. Como o cronograma do processo é adiantado, não será incrivelmente difícil recuperar o atraso no final do dia se as tarefas estiverem atrasadas, mas as consequências de cometer erros e precisar descartar lotes como resultado da pressa em executar as etapas são altas. Como o processo requer uma semana de tempo de ramp-up para que a linha esteja úmida (um lote em processo em cada estação), haverá tempo suficiente para que os novos técnicos pratiquem as etapas do processo sem restrições de tempo para reduzir a probabilidade de erros.

O impacto nos negócios

Conclusão

Neste estudo, demonstramos o uso da simulação no projeto de uma instalação de biofabricação para a produção de um produto que pode ser usado para avançar no rastreamento do câncer e em tratamentos individualizados. O cronograma de processo proposto é simples e nivelado, e cria uma utilização alta, mas não muito exigente, para o técnico de processamento. Os padrões emitidos por vários órgãos reguladores foram analisados e incorporados ao projeto do laboratório e do processo para garantir a conformidade e a alta qualidade. O layout do laboratório utiliza o espaço de forma eficiente, incorpora os princípios Lean para o projeto das instalações e minimiza a quantidade de equipamentos necessários para produzir o produto. Uma análise detalhada de simulação confirma a validade do processo e dos projetos de laboratório, permite testar o impacto de vários cenários no resultado da produção e oferece uma renderização visual de maior fidelidade do espaço futuro para gerar entusiasmo e desencadear a solução proativa de problemas. Por fim, os controles de produção enxuta, incluindo dispositivos de gerenciamento visual e acionadores para solução de problemas, colocarão o laboratório no caminho certo para a melhoria contínua à medida que a empresa continua a evoluir.

Biografias dos autores

ANNIKA GARBERS é aluna de dupla graduação no Departamento de Engenharia Industrial e de Sistemas do Rochester Institute of Technology. Ela se formou em Engenharia Industrial e em Gestão de Engenharia. Seu e-mail é amg1684@rit.edu

Anais da Conferência de Simulação de Inverno de 2020 K.-H. Bae, B. Feng, S. Kim, S. Lazarova-Molnar, Z. Zheng, T. Roeder e R. Thiesing, eds.

Annika Garbers
Victoria Nolletti
Michael E. Kuhl

Departamento de Engenharia Industrial e de Sistemas
Instituto de Tecnologia de Rochester
Rochester, NY 14623, EUA

Krista Stanislow

Departamentos de Engenharia Biomédica e de Políticas Públicas
Instituto de Tecnologia de Rochester
Rochester, NY 14623, EUA

Referências

Associação Americana de Bancos de Tecidos (AATB). Standards for Tissue Banking (Padrões para bancos de tecidos).https://www.aatb.org/standards.
Sociedade Americana do Câncer, Centro de Estatísticas do Câncer.https://cancerstatisticscenter.cancer.org/.
Chhatre S., R. Francis, K. O'Donovan, N.J. Titchener-Hooker, A.R. Newcombe e E. Keshavarz-Moore. 2007. "A Decision- Support Model for Evaluating Changes in Biopharmaceutical Manufacturing Processes". Bioprocess and Biosystems Engineering 30(1):1-11.
Garcia, F. e M. Vandiver. 2016. "Throughput Optimization of Continuous Biopharmaceutical Manufacturing Facilities" (Otimização do rendimento de instalações de fabricação biofarmacêutica contínua). PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 71(3):189-205.
Organização Internacional de Padronização (ISO). ISO 14644-1:2015.https://www.iso.org/cms/render/live/en/sites/isoorg/contents/data/standard/05/33/53394.html.
1639Garbers, Nolletti, Stanislow e Kuhl Kuhn, W. 2006. "Digital Factory - Simulation Enhancing the Product and Production Engineering" (Fábrica digital - Simulação que aprimora a engenharia de produção e de produtos). Em Proceedings of the 2006 Winter Simulation Conference, editado por L.F. Perrone, F.P. Wieland, J. Liu, B.G. Lawson, D.M. Nicol e R.M.
Fujimoto, 1899-1906. Piscataway, Nova Jersey: Institute of Electrical and Electronics Engineers, Inc.
Kulkarni, N. 2015. "Evaluating Bottlenecks and Support Functions using Simulations in Biotechnology Industry" (Avaliação de gargalos e funções de suporte usando simulações no setor de biotecnologia). Nos Anais da Conferência Anual do IIE. Norcross, GA: Instituto de Engenheiros Industriais.
Lakhdar K. e L. Papageorgiou. 2008. "An Iterative Mixed Integer Optimization Approach for Medium Term Planning of Biopharmaceutical Manufacture Under Uncertainty". Chemical Engineering Research and Design 86(3):259-267.
Leachman, R. C., L. Johnston, S. Li e Z. Shen. 2014. "An Automated Planning Engine for Biopharmaceutical Production" (Um mecanismo de planejamento automatizado para produção biofarmacêutica).
European Journal of Operational Research 238(1):327-338.
Li, D., G. Chiu, B. Lipe, R.A. Hopkins, J. Lillis, J.M. Ashton, S. Paul, O.S. Aljitawi. 2019. "Matriz de geleia de Wharton descelularizada: um andaime biomimético para cultura de células-tronco hematopoiéticas ex vivo". Blood Advances. 3(7):1011-1026.
Li, D., T.L. Lin, B. Lipe, R.A. Hopkins, H. Shinogle, O.S. Aljitawi. 2018. "Um novo modelo de leucemia baseado em matriz extracelular suporta células de leucemia com características semelhantes às de células-tronco". Leukemia Research 72:105-112.
Lim, A. C., Y. Zhou, J. Washbrook, N. J. Titchener-Hooker e S. Farid. 2004. "A Decisional-Support Tool to Model the Impact of Regulatory Compliance Activities in the Biomanufacturing Industry". Computers & Chemical Engineering 28(5):727-735.
Nepal, B., M. Natarajarathinam, K. Balla. 2011. "Improving Manufacturing Process for Biomedical Products: A Case Study".
Emerald Insight 22(4):527-540.
Sanatela. 2020. Site da Sanatela.https://sanatelamedical.com/.
Stonier, A., D. Pain, A. Westlake, N. Hutchinson, N. F. Thornhill e S. S. Farid. 2012. "Integração de simulação estocástica com análise multivariada: Short-term Facility Fit Prediction". Instituto Americano de Engenheiros Químicos 29(2):368-377.
Stonier, A., M. Smith, N. Hutchinson e S.S. Farid. 2009. "Dynamic Simulation Framework for Design of Lean Biopharmaceutical Manufacturing Operations" (Estrutura de Simulação Dinâmica para Projeto de Operações de Fabricação Biofarmacêutica Enxuta). Engenharia Química Auxiliada por Computador 26:1069-1073.
U.S. Food and Drug Administration (FDA). CFR - Código de Regulamentações Federais Título 21.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1271/.
Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA). 2019. Boas práticas atuais de tecidos (CGTP) e requisitos adicionais para fabricantes de células, tecidos e produtos celulares e baseados em tecidos humanos (HCT/Ps). http://www.fda.gov/ regulatory-information/.
Wang B. Martagan T. Corlu C. 2019. "Stochastic Simulation Model Development for Biopharmaceutical Production Process Risk Analysis and Stability Control" (Desenvolvimento de modelo de simulação estocástica para análise de risco e controle de estabilidade do processo de produção biofarmacêutica). Em Proceedings of the 2019 Winter Simulation Conference, editado por N. Mustafee, K-H.G. Bae, S. Lazarova-Molnar, M. Rabe, C. Szabo, P. Haas e Y.-J. Son, 1989-2000. Piscataway, Nova Jersey: Instituto de Engenheiros Elétricos e Eletrônicos, Inc.
Organização Mundial da Saúde (OMS) (2018) Cancer - Key Facts (Câncer - Fatos Importantes). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer/.