Cet article présente la conception et l'analyse d'un système de production allégé pour un nouveau produit technologique biomédical qui a le potentiel d'accélérer le processus de dépistage des traitements contre le cancer. Pour faire face aux contraintes uniques du processus de fabrication du produit, y compris l'utilisation de biomatériaux sensibles au temps et plusieurs étapes avec des temps de traitement longs, la simulation est utilisée pour analyser et comparer plusieurs conceptions de systèmes et scénarios de production. La conception finale comprend un calendrier de production solide, une installation modulaire et des outils de contrôle de la production allégée pour le fonctionnement quotidien de l'installation. Toutes les conceptions proposées sont conformes aux réglementations régissant la manipulation correcte des tissus humains et autres biomatériaux, et les directives des organismes de réglementation ont été explicitement incorporées dans les décisions clés tout au long du processus de modélisation de la conception et de la simulation.
Le dépistage du cancer, la détection précoce et la médecine personnalisée sont à la pointe de la recherche sur le cancer. Selon l'Organisation mondiale de la santé (2018), environ 1 décès sur 6 dans le monde est dû au cancer. En outre, la leucémie est l'une des formes les plus courantes de cancer chez l'enfant. L'American Cancer Society (2020) estime qu'il y aura environ 60 500 nouveaux cas de leucémie diagnostiqués en 2020 et 23 100 décès dus à la leucémie. Pour diagnostiquer et traiter les cancers tels que la leucémie, des méthodes de dépistage et de traitement plus efficaces sont nécessaires.
Pour répondre à ce besoin, des chercheurs ont mis au point un produit et des procédures prometteurs qui peuvent être utilisés pour le dépistage de la leucémie et le développement de traitements médicaux personnalisés pour la leucémie (Li et al. 2018 ; Li et al. 2019). Sanatela, une entreprise de solutions médicales, a mis au point un produit appelé Matrix. La Matrice est un tissu biologique naturel en 3D, semblable à de la gaze, qui est fabriqué à partir de la gelée de Wharton, un matériau présent dans les cordons ombilicaux humains (Sanatela 2020). Au début de notre travail, le Matrix était produit dans un laboratoire de recherche, et l'entreprise souhaitait concevoir une installation de fabrication efficace pour produire le produit.
Dans cet article, nous décrivons comment la simulation est utilisée pour concevoir un système de fabrication biomédicale pour le produit Matrix qui prend en compte les réglementations biomédicales en matière d'environnement, de production et de suivi des produits, ainsi que les temps de processus de production qui sont très variables. En raison des contraintes uniques du processus pour le produit, et afin de capitaliser sur l'opportunité de créer un processus allégé dès le premier jour des opérations de fabrication, la simulation a été utilisée afin d'analyser une multitude de configurations avant de sélectionner la meilleure conception. Cet article décrit comment la simulation a aidé à prendre des décisions essentielles en matière de conception de processus de fabrication, telles que l'agencement des installations, le flux des matériaux, l'utilisation des employés et la conformité aux réglementations.
Alors que les normes de qualité, de compétitivité des prix et de livraison juste à temps continuent de s'élever pour les produits de toutes les industries, les nouvelles applications de la simulation en tant qu'outil d'identification des possibilités d'amélioration sont de plus en plus explorées dans la littérature. Le concept d'"usine numérique", un modèle de simulation qui reflète les détails planifiés ou réels d'un système de production afin d'aider les décideurs à comprendre et à optimiser leurs opérations, a été utilisé pour améliorer de nombreux types de processus (Kuhn 2006).
Les applications des "usines numériques" dans le domaine biopharmaceutique ont été particulièrement utiles, car la fabrication de produits biomédicaux implique de nombreuses sources de variabilité et des contraintes complexes qui seraient difficiles à saisir sans l'utilisation de la modélisation de la simulation. Wang et al. (2019) ont développé un modèle de simulation stochastique pour analyser les risques tout au long d'un processus de bioproduction ; ce modèle peut être utilisé pour identifier les aspects du processus qui posent les plus grandes menaces pour le débit et la qualité et pour proposer des changements afin d'augmenter la stabilité du processus. La simulation peut être utilisée pour informer la planification de la production biopharmaceutique et accroître la robustesse face à l'incertitude, comme le démontre l'approche de programmation mathématique de Lakhdar et Papageorgiou (2008). Outre les sources internes de variation (par exemple, la fluctuation du rendement dans les processus chimiques), les processus de biofabrication sont affectés par des contraintes et des sources de variabilité externes, telles que l'évolution des réglementations gouvernementales et des normes de conformité ; la simulation a été utilisée pour modéliser l'impact de ces exigences de conformité sur les processus biomédicaux (Leachman et al. 2008 ; Lim et al. 2004). D'autres applications de la modélisation de la simulation dans la biofabrication comprennent l'identification des problèmes potentiels dans l'adaptation des installations et la planification des capacités (Stonier et al. 2012) et la modélisation des goulets d'étranglement et des fonctions de soutien pour déterminer la meilleure stratégie d'amélioration des processus (Kulkarni 2015). Les applications susmentionnées simulent principalement chaque processus de production à un niveau relativement élevé et se concentrent sur les changements à apporter à la planification de la production pour atténuer l'incertitude ; certains chercheurs ont également adopté une approche plus micro et utilisé la simulation pour identifier les améliorations en examinant l'impact des changements dans les détails des divers choix de matériaux et des interactions stœchiométriques tout au long du processus (Chhatre et al. 2007).
Les fabricants de produits biopharmaceutiques s'intéressent de plus en plus à la mise en œuvre de principes allégés, tels que le flux continu, afin d'obtenir les améliorations spectaculaires en matière de réduction des déchets qui ont été observées dans d'autres industries. La cartographie de la chaîne de valeur est une autre approche utilisée pour réduire les déchets. Nepal et al. (2011) ont utilisé la cartographie de la chaîne de valeur pour identifier les déchets dans un processus de fabrication actuel et mis à jour. La cartographie de la chaîne de valeur a permis d'identifier les redondances et les problèmes de retard de production, réduisant le temps de production global de 17 à 4,5 jours (Nepal et al. 2011). Plusieurs outils de simulation ont été développés pour optimiser le débit dans les installations de biofabrication à flux continu (Stonier et al. 2009 ; Garcia et Vandiver 2016).
Dans ce travail, nous combinons les principes de la production allégée et la simulation dans la conception d'une installation de biofabrication.
La figure 1 présente une vue d'ensemble des processus utilisés pour fabriquer le produit Matrix. Le processus commence par la réception des cordons ombilicaux destinés à être utilisés dans le produit. Les cordons ombilicaux sont disséqués pour en retirer une substance appelée "gelée de Wharton". La gelée de Wharton est ensuite stérilisée, décellularisée, homogénéisée et lyophilisée. Après inspection, le produit Matrix est coupé et emballé. (Voir Sanatela 2020 pour des informations plus détaillées sur le processus).
Outre les processus et les procédures, les réglementations applicables de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ainsi que les normes de l'American Association of Tissue Banks (AATB) et de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) pour la production de produits à base de cellules et de tissus humains ont été prises en considération. En particulier, la réglementation de la FDA applicable à ce produit est "Title 21 Part 1271 Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products" (Titre 21, partie 1271, cellules humaines, tissus et produits à base de cellules et de tissus). La partie 1271 contient les sous-parties A à F ; toutefois, ce produit ne requiert que la conformité aux sous-parties C - Éligibilité du donneur et D - Tissus en bon état.
Figure 1 : Aperçu du processus de production
| CFR | Catégorie | Mise en œuvre |
|---|---|---|
| § 1271.170 | Personnel | 2-5 techniciens |
| § 1271.190 | Installations | Aménagement du laboratoire, zones |
| § 1271.195 | Contrôle et surveillance de l'environnement | Calendrier des processus |
| § 1271.200 | Équipement | Spécifications de l'équipement, calendrier du processus |
| § 1271.220 | Traitement et contrôle des processus | Programme de traitement, mise en lots |
| § 1271.250 | Contrôles de l'étiquetage | Contrôle visuel, cartes de contrôle des processus |
| § 1271.290 | Suivi | Cartes de contrôle des processus |
Dans cette section, nous décrivons le processus de conception du système de biofabrication du produit. En particulier, nous décrivons le processus du laboratoire de recherche utilisé à l'origine pour produire le produit Matrix (état actuel) et la méthode appliquée pour concevoir le système de fabrication commerciale (état futur).
À partir d'un ensemble de procédures opérationnelles normalisées (POS) et d'entretiens avec des experts en la matière, une carte de la chaîne de valeur (VSM) du processus du laboratoire de recherche a été élaborée (voir la figure 2). La VSM met en évidence la nature déséquilibrée du processus : chaque étape prend un temps radicalement différent, allant de quelques minutes à plusieurs heures. Certaines informations de la VSM originale, notamment les étapes et la durée de chaque processus, ont été expurgées afin de protéger la propriété intellectuelle de Sanatela.
Figure 2 : État actuel de la VSM pour le processus de production.
Un modèle de simulation de l'état actuel a été développé. Ce modèle de simulation a permis de mieux comprendre le comportement dynamique du système ainsi que les possibilités de transposer le processus du laboratoire de recherche en un processus de fabrication. Étant donné que le processus consiste en une séquence d'étapes linéaires exécutées sur le même produit, le modèle de simulation a été élaboré.
Figure 3 : Représentation visuelle de la conception du calendrier de production.
Comme le processus consiste en une séquence d'étapes linéaires exécutées sur le même matériau d'entrée, il n'y a pas beaucoup de muda d'attente (gaspillage) dans le processus actuel. Cependant, nous avons déterminé que le traitement simultané de plusieurs cordons pourrait permettre d'augmenter le rendement et d'équilibrer la charge de travail des techniciens. En particulier, nous avons conçu un calendrier (voir figure 3) pour le traitement du produit dans lequel les techniciens remplissent deux rôles spécialisés avec un ratio de deux pour un : le premier rôle de technicien est entièrement consacré à la dissection, tandis que le second rôle (ci-après dénommé "techniciens de traitement") implique l'exécution de la même séquence d'étapes chaque jour afin de traiter quatre lots simultanément. Le planning a été créé pour répondre aux délais de production souhaités par Sanatela, tout en étant capable d'amener rapidement les nouveaux laboratoires à un état stable et de répondre aux délais de production souhaités par l'entreprise.
L'emploi du temps est conçu selon le principe "lean" de Heijunka : le travail du technicien de traitement est relativement uniforme tout au long de la journée, avec des tâches légèrement chargées en début de journée pour augmenter la probabilité que tout le travail puisse être achevé à la fin de la journée, même si des problèmes surviennent ou si les étapes prennent plus de temps que prévu. Le technicien de traitement alterne entre chaque lot, accomplissant les étapes de préparation selon un flux en cascade et consacrant du temps, vers la fin de la journée, à des tâches de soutien telles que la stérilisation de l'équipement de laboratoire. Le programme de traitement est conforme à la norme CFR 1271.170 car il fonctionne efficacement avec un nombre flexible de techniciens et tient compte des exigences en matière de nettoyage et d'assainissement mentionnées dans plusieurs sections de la norme CFR. Ce programme est également idéal pour les installations cellulaires à flux unique.
Après avoir reçu des commentaires supplémentaires sur le calendrier du projet de la part des parties prenantes de l'entreprise, le calendrier finalisé a été utilisé pour créer une carte de la chaîne de valeur de l'état futur (voir la figure 4) et le modèle de simulation correspondant. Le modèle de l'état futur comprend en outre des cycles de lait pour l'approvisionnement quotidien des hôpitaux en cordons ombilicaux, des méthodes de contrôle de la production allégée, ainsi que la livraison des produits aux clients ; là encore, les informations relatives aux processus spécifiques ont été expurgées afin de protéger la propriété intellectuelle de l'entreprise.
L'entreprise de technologie biomédicale est située dans un bâtiment comprenant plusieurs "laboratoires" adjacents dédiés à la production. L'une des principales priorités de la conception était de maintenir la capacité de s'adapter facilement à la croissance et à la flexibilité de l'entreprise. Par conséquent, tous les espaces de laboratoire ont été conçus de manière modulaire. Les laboratoires sont situés entre les bureaux et un couloir menant aux quais d'expédition et de réception. Étant donné que les laboratoires nécessitent un approvisionnement en déchets biologiques, il était très important de simuler le flux de matériaux entrant et sortant du laboratoire afin d'atténuer tout risque de contact avec des déchets dangereux.
Figure 4 : État futur du VSM pour le processus de production.
En raison de la réglementation 1271.190, la séparation des cordons ombilicaux et de la gelée de Wharton extraite est devenue une priorité dans la conception de l'espace de laboratoire. La solution proposée pour résoudre ce problème est l'installation d'un double laboratoire, comme le montre la figure 5. Cette conception nécessite une paire de laboratoires : l'un consacré à la dissection des cordons (Zone 1) et l'autre aux étapes de post-traitement (Zone 2). La séparation des laboratoires en deux espaces dédiés réduit considérablement la probabilité de contamination croisée. Le laboratoire de dissection alimente en gelée de Wharton les laboratoires de post-traitement adjacents via des fenêtres de transfert. La conception de l'espace du laboratoire s'appuie sur une disposition cellulaire des produits en flux continu. La configuration cellulaire de l'équipement de laboratoire réduit le gaspillage de mouvement du technicien qui doit effectuer et surveiller des tâches à plusieurs postes tout au long de son quart de travail. Cette disposition facilite également l'adaptation à la montée en puissance de la production, puisqu'elle est modulaire : lorsque la demande augmentera, Sanatela sera en mesure de s'étendre à des espaces de laboratoire supplémentaires en dupliquant simplement la configuration à deux laboratoires. Le modèle de simulation a été créé pour démontrer le flux de matériel et de personnes entre les deux laboratoires.
La mise au point de ce processus de production a constitué une occasion unique et bien adaptée pour l'application de la simulation, et ce pour plusieurs raisons :
Comme nous l'avons vu précédemment, la première étape de la saisie et du test des données relatives au processus de production a consisté à créer un modèle de simulation de l'état actuel. Ce modèle de simulation est construit à l'aide du logiciel de simulation Simio et est assez simple : une source ("Hôpital") génère un nouveau cordon à traiter toutes les 24 heures, et un technicien gère chacune des étapes de traitement au fur et à mesure que la gelée de Wharton est transformée avant d'être finalement emballée. Des séquences de tâches dans Simio ont été utilisées pour modéliser les sous-tâches complexes incluses dans chaque étape de niveau supérieur. Dans l'état actuel, l'utilisation des techniciens a été déterminée comme étant d'environ 35 %, ce qui n'est pas surprenant étant donné les nombreuses étapes avec de longs temps de traitement au cours desquels aucun technicien n'est nécessaire. Chaque cordon passe un temps considérable ; si ce processus était simple.
Figure 5 : Disposition finalisée des deux laboratoires.
Si ce processus était simplement exécuté tel quel et répété lorsque chaque cordon est terminé, la production hebdomadaire totale n'atteindrait pas le takt souhaité sans un gaspillage considérable de ressources.
Un modèle de simulation de l'état futur (figure 6) a été créé pour refléter la nouvelle conception proposée avec deux laboratoires. Dans ce modèle, un laboratoire est consacré à la dissection ; le laboratoire adjacent est consacré aux tâches ultérieures effectuées par le technicien de traitement. Les spécifications de l'équipement ont été vérifiées afin de garantir la conformité avec la norme CFR 1271.200.
Cette simulation a été utilisée pour réaliser plusieurs expériences afin de recueillir des données sur les performances du processus de production dans différents scénarios. Les paragraphes suivants résument les résultats de ces expériences et traitent spécifiquement des deux mesures les plus critiques (rendement des lots et utilisation des techniciens de transformation).
Dans l'ensemble, les résultats de ces expériences (voir figure 7) montrent que le processus est assez robuste face à de multiples modes de défaillance (temps de traitement plus longs que prévu, variation dans l'arrivée des cordons, problèmes de fiabilité des machines et rebuts tout au long du processus). La différence entre le résultat du scénario "parfait"/de contrôle et le pire scénario (45% du résultat de contrôle) semble raisonnable. Toutes les variations dans l'utilisation des techniciens (voir figure 8) sont minimes et s'expliquent facilement par des écarts tels que des goulets d'étranglement dans le système.
La possibilité de concevoir ce processus de production à partir de la base a permis d'instiller une culture de production allégée dans le laboratoire dès le premier jour d'exploitation. Les solutions proposées, dans l'esprit de la production allégée, sont toutes peu coûteuses et simples à mettre en œuvre, à comprendre et à utiliser. Elles comprennent : des réunions quotidiennes "marché du matin" avec un tableau de résolution des problèmes, des contrôles poka-yoke/visuels à chaque poste du laboratoire, un tableau "état des lots" de type kanban et un tableau de programmation inspiré de Heijunka, des cartes de suivi des produits et l'utilisation de remontées de lait pour niveler les apports de la production. Ces processus allégés ont été intégrés dans le modèle de simulation par le biais des durées de processus et des horaires des travailleurs, afin de garantir que les employés disposent de suffisamment de temps pour accomplir toutes les tâches.
Figure 7 : Résultats de chaque simulation de système.
Sur la base de ces données, les recommandations faites à l'équipe comprennent une approche lente et prudente du processus pendant la première semaine (ou plus longtemps), lorsque la production commence à monter en puissance. Étant donné que le calendrier du processus est chargé en amont, il ne sera pas incroyablement difficile de rattraper le retard à la fin de la journée, mais les conséquences des erreurs commises et de la nécessité d'éliminer des lots en raison de la précipitation des étapes sont élevées. Étant donné que le processus nécessite une semaine de montée en puissance pour que la ligne soit humide (un lot en cours de traitement à chaque poste), les nouveaux techniciens auront amplement le temps de s'exercer aux étapes du processus sans contrainte de temps afin de réduire la probabilité de commettre des erreurs.
Dans cette étude, nous avons démontré l'utilisation de la simulation dans la conception d'une installation de biofabrication pour la production d'un produit qui peut être utilisé pour faire progresser le dépistage du cancer et les traitements individualisés. Le programme de traitement proposé est simple et uniforme, et crée une utilisation élevée, mais pas très exigeante, pour le technicien de traitement. Les normes publiées par de nombreux organismes de réglementation ont été examinées et intégrées dans la conception du laboratoire et du processus afin d'en garantir la conformité et la haute qualité. L'agencement du laboratoire utilise l'espace de manière efficace, incorpore les principes Lean pour la conception des installations et minimise la quantité d'équipement nécessaire à la production du produit. Une analyse de simulation détaillée confirme la validité des processus et de la conception du laboratoire, permet de tester l'impact de nombreux scénarios sur la production, et donne un rendu visuel plus fidèle du futur espace pour susciter l'enthousiasme et déclencher une résolution proactive des problèmes. Enfin, les contrôles de production allégée, y compris les dispositifs de gestion visuelle et les déclencheurs de résolution de problèmes, mettront le laboratoire sur la voie de l'amélioration continue au fur et à mesure de l'évolution de l'entreprise.
ANNIKA GARBERS est étudiante en double diplôme au département d'ingénierie industrielle et des systèmes du Rochester Institute of Technology. Elle est titulaire d'une licence en génie industriel et d'une maîtrise en gestion de l'ingénierie. Son adresse électronique est la suivante : amg1684@rit.edu
Compte rendu de la conférence sur la simulation d'hiver 2020 K.-H. Bae, B. Feng, S. Kim, S. Lazarova-Molnar, Z. Zheng, T. Roeder, et R. Thiesing, eds.
Département d'ingénierie industrielle et des systèmes
Institut de technologie de Rochester
Rochester, NY 14623, États-Unis
Départements d'ingénierie biomédicale et de politique publique
Institut de technologie de Rochester
Rochester, NY 14623, États-Unis
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