Chez les mammifères, le toucher est codé par des récepteurs sensoriels intégrés dans la peau. Pour une classe de récepteurs chez la souris, l'architecture de ses cellules de Merkel, de ses neurites non myélinisés et de ses héminodes suit des tendances particulières de renouvellement et de remodelage au cours des étapes du cycle pilaire entre les âges de 4 et 10 semaines. Comme il est actuellement impossible d'observer de telles tendances sur l'ensemble du cycle pilaire d'un seul animal, ce travail utilise la simulation d'événements discrets pour identifier et évaluer les politiques de la dynamique des cellules de Merkel et des héminodes. Les résultats montrent que le modèle de base reproduit les comportements de remodelage dynamique entre les étapes du cycle pilaire - sur la base de politiques particulières d'ajout et de retrait et de probabilités estimées liées aux éléments constitutifs des cellules de Merkel, des neurites des branches terminales et des héminodes. L'analyse montre en outre que certaines politiques ont plus d'influence que d'autres. Cette utilisation de l'informatique est une nouvelle approche pour comprendre le développement neuronal.
Le sens du toucher est essentiel pour les comportements de la vie quotidienne tels que l'alimentation, les liens sociaux et l'évitement des dommages corporels. Chez les mammifères, le toucher est codé par des récepteurs sensoriels situés dans la peau (Kandel 2012). Les récepteurs sensoriels comprennent les afférences cutanées du toucher léger ainsi que celles qui signalent les informations relatives à la proprioception, à la chimioréception et à la douleur. Les récepteurs sensoriels et la peau se renouvellent et se remodèlent continuellement pour maintenir la barrière dans des états normaux et après une blessure (Chung 2010 ; Marshall 2016 ; Müller-Röver 2001 ; Rajan 2003). Dans la peau poilue, les terminaisons nerveuses des cellules de Merkel sont regroupées dans des structures épithéliales spécialisées appelées "dômes tactiles" (Plikus 2008). Les souris ont des centaines de dômes tactiles dans leur peau poilue et les humains ont également des terminaisons nerveuses similaires, mais subtilement différentes. Plus généralement, les récepteurs des cellules de Merkel se trouvent à la fois dans la peau poilue et dans la peau glabre des mammifères, bien que les récepteurs locaux et les structures de la peau varient dans chaque cas. Dans les populations réceptives, ces afférences aident à signaler les informations concernant les bords et la courbure des stimuli, parmi d'autres attributs (Johnson 2001).
La dynamique de l'architecture du complexe cellule de Merkel-neurite commence tout juste à être comprise (voir l'abstraction donnée dans la figure 1, et Lesniak 2014). On a observé que la connexion d'une cellule de Merkel à un neurite terminal ou son retrait de celui-ci, ainsi que les neurites provenant des héminodes, suivent des tendances spécifiques aux étapes du cycle pilaire chez la souris (Marshall 2016). En particulier, au fur et à mesure que les souris vieillissent, on observe de multiples cycles pilaires synchronisés, où les poils de l'animal changent sur tout son corps à la manière d'une vague (Müller-Röver 2001). Le cycle pilaire spontané de la souris se déroule en quatre étapes : Premier télogène : 4 semaines, anagène : 5-6 semaines, catagène : 6 semaines et deuxième télogène : 9-10 semaines. Après ce stade, le cycle pilaire commence à entrer dans une phase de mosaïque où les poils sur le corps de l'animal ne changent pas de façon ondulatoire, mais où les poils sont perdus et repoussés à des rythmes différents à partir de positions apparemment aléatoires sur la surface de la peau. Les neurones cutanés et les cellules de Merkel peuvent engager des mécanismes de plasticité pendant la régénération des follicules pileux ; cependant, la dynamique et les conséquences physiologiques de la plasticité neuronale dans les récepteurs tactiles ne sont pas entièrement comprises (Moll 1996 ; Nakafusa 2006).
Les efforts de recherche observationnelle concernant le remodelage des arborescences sont limités car nous sommes actuellement incapables de suivre les organes terminaux spécifiques tout au long du cycle du cheveu. Une approche de modélisation, en revanche, peut permettre une traçabilité détaillée des organes terminaux et de chacun de leurs composants à chaque étape du cycle pilaire. En outre, malgré les exemples de modèles de simulation d'événements discrets (DES) dans la recherche biologique, il y a encore très peu d'exemples publiés de modèles validés de manière exhaustive. Ainsi, notre groupe a récemment construit un modèle informatique pour tester un ensemble initial de règles régissant les mécanismes de remodelage des arborescences (Marshall 2016). Avec son approche descendante, les statistiques de population des données observées ont été utilisées pour construire le modèle informatique. En utilisant les statistiques de population comme points de référence, les constituants des organes terminaux ont été itérativement créés et supprimés pour refléter les données observées. Chacune des transitions entre les stades du cycle pilaire a été modélisée comme une simulation distincte. Dans chaque simulation, il y a eu un certain nombre d'itérations au cours desquelles des cellules de Merkel et/ou des héminodes ont pu être ajoutées ou supprimées en fonction de quatre politiques probabilistes seulement, qui ont été informées par les données morphométriques. Cet effort a permis d'identifier quatre politiques de dynamique des cellules de Merkel et des héminodes à partir de données d'observation et d'évaluer ces politiques.
Bien que l'étude (Marshall 2016) ait contribué à expliquer les règles qui régissent les processus de remodelage des cellules de Merkel et des neurites (ou arborescences), ces modèles informatiques présentent plusieurs limites. Par exemple, les constituants individuels des organes terminaux des cellules de Merkel, des neurites terminaux et des héminodes n'étaient pas traçables entre les phases du cycle du cheveu. En outre, le fait d'être contraint par une approche descendante a entravé la formation de politiques de remodelage de l'arborescence centrées sur les composants individuels de l'organe terminal, plutôt que sur l'organe terminal lui-même. De plus, en raison de la structure du modèle, il n'a pas été facile d'effectuer des tests de scénario de simulation et de déterminer les paramètres optimaux associés aux règles de gouvernance. Enfin, ce modèle ne comporte aucune fonction d'optimisation ou d'expérimentation facile, ce qui limite le test de nouveaux paramètres qui n'ont pas été définis au préalable. C'est pourquoi nous avons cherché à surmonter ces limitations en employant une approche DES. Plus précisément, l'objectif de cette étude est de démontrer comment une approche de modélisation DES peut aider à comprendre les mécanismes sous-jacents des changements dans les tiges au cours du cycle pilaire. Contrairement aux efforts antérieurs de modélisation informatique, celle présentée ici adopte une approche ascendante, avec des règles de probabilité codées pour chaque constituant spécifique au fur et à mesure que l'organe terminal parent traverse le cycle pilaire. Les politiques sont une combinaison de règles conditionnelles et probabilistes. Contrairement au modèle informatique, chaque cellule de Merkel, chaque branche terminale de neurite et chaque héminode se rapportant à un organe terminal particulier a été examiné individuellement, et les règles régissant leur ajout et leur suppression reflètent des hypothèses concernant les caractéristiques biologiques. Cette approche ascendante, qui modélise les organes terminaux, les héminodes et les branches neuritiques terminales comme des entités différentes, nous a permis d'affiner les politiques de gouvernance et d'estimer les paramètres optimaux qui jouent un rôle dans les processus de remodelage. Les cellules de Merkel sont modélisées comme un attribut des branches terminales qui affecte les politiques et les paramètres.
L'objectif de ce travail est d'utiliser le DES pour identifier les principes qui spécifient comment les tonnelles changent au cours du cycle pilaire et pour évaluer les politiques de dynamique des cellules de Merkel et des héminoses. La simulation de différentes combinaisons d'évolutions de taux et de règles d'incorporation est effectuée pour produire des prédictions de tonnelles d'organes terminaux à comparer aux observations spontanées du cycle pilaire.
Nous considérons le complexe cellule de Merkel-neurite dans la peau poilue de la souris. Bien que l'architecture du complexe cellule de Merkel-neurite puisse être encore plus compliquée en termes de ses parties constituantes, le niveau d'abstraction donné à la figure 1 est assez typique et sera utilisé pour décrire les entrées et les sorties du modèle à construire ici.
Sur la base des efforts de modélisation antérieurs (Marshall 2016), un ensemble préliminaire de règles a été développé, qui a été modifié dans le présent travail pour venir d'une perspective ascendante, comme indiqué dans le tableau 1. En général, nous vérifions d'abord l'état d'un héminode en vérifiant les branches terminales et les cellules de Merkel associées.
Description du modèle
Un modèle DES a été construit pour reproduire la dynamique qui se produit pendant les transitions du cycle capillaire et déterminer les paramètres clés qui affectent les comportements dynamiques. Le modèle se compose de trois types d'entités, chacune représentant les organes terminaux, les héminodes et les branches terminales. Les cellules de Merkel ont été modélisées comme un attribut binaire des entités des branches terminales : chaque branche terminale possède soit une cellule de Merkel (1), soit aucune cellule de Merkel (0). La structure des tiges a été modélisée comme une hiérarchie de deux couches de mise en lots. Chaque entité d'organe terminal est constituée d'un lot d'entités d'héminodes, et chaque entité d'héminode est constituée d'un lot d'entités de branches terminales. Lorsque chaque organe terminal passe par un cycle capillaire complet, sa composition change continuellement grâce à des processus de mise en lots et de mise hors lots avec différentes règles. Le modèle a été construit à l'aide du progiciel de simulation et d'ordonnancement Simio.
Estimation et validation des paramètres
Pour développer le modèle de base, nous avons utilisé les données d'observation obtenues lors de l'étude précédente (Marshall 2016). Les principaux paramètres de First Telogen comprenaient le nombre d'héminodes par organe terminal, le nombre de branches terminales par organe terminal et le nombre de cellules de Merkel par organe terminal, le nombre de branches terminales par héminode et le nombre de cellules de Merkel par héminode. Ces paramètres ont été estimés à l'aide de distributions empiriques. La durée de chaque processus était respectivement de 4, 2 et 4 semaines entre les étapes des cycles pilaires.
Tableau 1. Représentation graphique et textuelle des règles associées à chacune des trois transitions du cycle pilaire, où MC = cellule de Merkel et TB = branche terminale et où
L'un des objectifs de cette étude était d'estimer les probabilités d'ajout et de suppression de chaque cellule de Merkel, de chaque branche terminale et de chaque héminode se rapportant à un organe terminal entre les stades. Pour calibrer ces paramètres inconnus du modèle, trois résultats principaux ont été pris en compte : le nombre moyen d'héminodes par organe terminal, le nombre moyen de cellules de Merkel par organe terminal et le nombre moyen de cellules de Merkel par héminode. L'étalonnage du modèle a été effectué à chaque stade chronologiquement, un à la fois, car les probabilités des différents stades sont indépendantes les unes des autres, mais les statistiques de population de chaque stade du cycle pilaire dépendent du stade précédent. Le modèle de base calibré a été exécuté avec 25 réplications et validé en comparant ses résultats avec les trois principaux résultats des données d'observation. Une analyse de sensibilité a été réalisée pour comprendre l'impact des changements dans les probabilités de délétion/addition sur les principaux résultats entre le stade catagène et le deuxième stade télogène. Nous avons choisi ces deux étapes parce que les activités de remodelage impliquant les héminodes, les branches terminales et les cellules de Merkel sont plus nombreuses au cours de la dernière transition du cycle pilaire qu'au cours des autres transitions.
Un exemple de simulation d'un organe terminal à travers les quatre étapes du cycle pilaire est présenté dans la figure 2. Sur la base des politiques conceptuelles de suppression/addition entre les cycles capillaires développées dans l'étude précédente (Marshall 2016), nous avons généré des probabilités ascendantes comme indiqué dans le tableau 2 (page suivante). Lors de la transition entre First Telogen et Anagen, la probabilité qu'une branche terminale soit supprimée est de 0,9 si elle ne contient pas de cellule de Merkel et la probabilité est de 0,5 s'il y a une cellule de Merkel. Pendant la transition, une cellule de Merkel est supprimée avec une probabilité de 0,9. Lors de la transition d'Anagène à Catagène, les héminodes sont plus susceptibles d'être élagués si leurs constituants sont vides. Par exemple, un héminode est élagué avec une probabilité de 0,2 s'il ne contient aucune branche terminale de cellules de Merkel, avec une probabilité de 0,1 s'il a des branches terminales mais pas de cellules de Merkel, et avec une probabilité de 0,05 s'il contient à la fois des branches terminales et des cellules de Merkel. Lors de la transition de la phase catagène à la phase télogène secondaire, les héminodes suivent une politique de suppression proportionnelle similaire. Pendant la transition, les héminodes perdent au moins une branche terminale avec une probabilité de 0,8. Le nombre de branches terminales à supprimer est compris entre 1 et 3 avec la même probabilité. Une cellule de Merkel est supprimée avec une probabilité de 0,9.
Le modèle de simulation de base a été validé à l'aide des données d'observation recueillies par Marshall et al. (2016). Le tableau 3 compare le nombre moyen de cellules de Merkel et d'héminodes à chaque stade dérivé de 20 données d'observation avec ceux estimés à partir du modèle DES avec 20 réplications. Les résultats du modèle étaient considérablement similaires aux données réelles, ce qui indique que le modèle de simulation de base est une représentation raisonnable du système d'arborescence (Banks 2000).
Tableau 2. Valeurs des paramètres utilisés dans le modèle de simulation pour chacune des trois transitions du cycle pilaire, où MC = cellule de Merkel et TB = branche terminale et où
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Données d'observation (moyenne) |
Résultats du modèle (moyenne [IC 95 %]) |
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Cellules de Merkel |
Héminodes |
Cellules de Merkel |
Héminodes |
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| Premier télogène |
13 |
5 |
13 [12.4, 17.3] |
5 [5.3, 5.5] |
| Anagène |
0 |
5 |
0 [0, 0.7] |
5 [5.2, 5.5] |
| Catagène |
25 |
4 |
24 [24.1, 24.8] |
4 [3.9, 4.2] |
| Deuxième télogène |
15 |
3 |
14 [13.8, 14.2] |
3 [3.2, 3.9] |
La figure 3 compare les résultats des données observées et simulées. En se basant uniquement sur des indices liés au cycle pilaire, la dynamique du modèle a produit des tonnelles en accord étroit avec les observations expérimentales. La distribution des héminodes, des branches terminales et des cellules de Merkel par organe terminal à chaque cycle pilaire et les schémas de changement étaient similaires entre les données d'observation et les résultats de la simulation. Le modèle de simulation nous a également permis de retracer chaque organe terminal au cours du cycle pilaire. Par exemple, les points bleus et orange dans les panneaux D, E et F de la figure 3 représentent respectivement deux organes terminaux différents. Cependant, les comportements de remodelage dynamique entre l'observation expérimentale et les sorties du modèle n'ont pas été comparés au niveau des organes terminaux en raison du manque de traçabilité des données d'observation.
Figure 3. Comparaison entre les données d'observation réelles (A-C) et les données du modèle DES (D-F). Les données concernant les héminodes, les branches terminales des neurites et les cellules de Merkel sont présentées à chacun des quatre stades du cycle pilaire. Dans les panneaux D-F, des points bleus et orange sont utilisés, respectivement, pour tracer deux organes terminaux distincts à travers leurs stades du cycle pilaire. Ce style est également lié aux données de la figure 4.
Les organes terminaux désignés par les points orange et bleus marqués dans les panneaux D-F de la figure 3 sont détaillés dans la figure 4. Par exemple, dans la figure 4A, l'organe terminal 1 (OT 1) commence au premier stade télogène avec douze branches terminales et cinq héminodes où les branches terminales sont réparties sur les héminodes avec 4, 4, 2, 2, 0 pour chaque héminode.Ensuite, lorsque l'organe terminal 1 passe au stade anagène du cycle pilaire, son nombre de branches terminales diminue à cinq. Ces cinq branches terminales sont réparties sur les cinq héminodes avec une correspondance de 2, 1, 1, 1, 0. En outre, il convient de noter que lors de la transition de catagène à deuxième télogène, le nombre d'héminodes diminue de cinq à quatre pour cet organe terminal.
Une analyse de sensibilité a été réalisée pour comprendre quelles règles ont une plus grande influence sur le comportement de remodelage des organes terminaux. Tout d'abord, les règles associées à l'élimination des branches terminales et des cellules de Merkel entre le premier stade télogène et le stade anagène ont été examinées. Au cours de la transition, la suppression d'une branche terminale dépend de la présence ou non d'une cellule de Merkel dans la branche terminale. Pour les branches terminales non peuplées, une augmentation de 0,1 de la probabilité de suppression entraîne une différence de 20,5 % dans le nombre total de branches terminales, tandis que la même modification pour les branches terminales peuplées entraîne une différence de 1 %. En outre, deux règles régissant l'élagage des héminodes entre le stade catagène et le deuxième stade télogène ont été évaluées. L'analyse a montré que lorsque la probabilité de suppression d'un héminode augmente de 0,05 pour les héminodes sans cellules de Merkel, le nombre d'héminodes change de 6,7 % en moyenne. En revanche, le même changement pour les héminodes peuplées n'entraîne qu'une différence moyenne de 1,6 % dans le nombre d'héminodes. Ces résultats permettent de conclure que la quantité de constituants des organes terminaux est plus sensible aux politiques de suppression des constituants des organes terminaux qui sont moins peuplés.
(A)
(B)
Figure 4. Tracé de l'évolution de deux organes terminaux à travers les différentes étapes du cycle pilaire, du premier télogène, anagène et catagène, au deuxième télogène. Le panneau A détaille les changements dans les branches terminales et le panneau B concerne les cellules de Merkel. Le panneau A détaille les changements dans les branches terminales et le panneau B concerne les cellules de Merkel. La couleur bleue représente l'organe terminal 1 (OT 1) et l'orange (OT 2). Par exemple, l'organe terminal 1 commence avec douze branches terminales et douze cellules de Merkel.En passant ensuite au stade anagène du cycle pilaire, le nombre de branches terminales diminue à 5 et les cellules de Merkel à 1, avec des répartitions sur cinq héminodes de 2, 1, 1, 1, 0 et 1, 0, 0, 0, 0, respectivement.
Comme indiqué dans l'introduction, ce travail a cherché à utiliser une approche DES pour identifier les principes qui spécifient comment les tonnelles changent au cours du cycle pilaire et pour évaluer les politiques de la dynamique des cellules de Merkel et des héminodes. Le choix d'une approche ascendante, qui modélise les organes terminaux, les héminodes et les branches terminales des neurites comme des entités différentes, nous a permis d'affiner les politiques de gouvernance et d'estimer les paramètres optimaux qui jouent un rôle dans les processus de remodelage.La simulation de différentes combinaisons d'évolutions de taux et de règles d'incorporation nous a permis de représenter la dynamique dans les tonnelles des organes terminaux à des fins de comparaison avec les observations spontanées du cycle pilaire et a contribué à combler les lacunes laissées par les limites des études de recherche observationnelle. Par exemple, l'approche ascendante basée sur les entités a permis une traçabilité détaillée des organes terminaux et de chacun de leurs composants à chaque étape du cycle pilaire, ce qui est limité dans la recherche observationnelle. En outre, grâce au modèle DES, nous avons pu déterminer des probabilités précises d'ajout et de suppression pour chaque élément constitutif de l'organe terminal à chaque étape du cycle pilaire. Cela dit, plusieurs hypothèses ont été formulées lors de la construction du modèle DES. Tout d'abord, il a été supposé que les valeurs moyennes observées dans l'ensemble de données sur le cycle pilaire spontané du membre postérieur sont suffisamment précises pour permettre l'élaboration de politiques logiques. Deuxièmement, on a supposé que les héminodes comportant le plus petit nombre de cellules de Merkel étaient les plus susceptibles d'être supprimées, tandis que les cellules de Merkel situées dans les grands groupes de cellules de Merkel étaient plus susceptibles d'être supprimées. Enfin, on a supposé que les cellules de Merkel étaient ajoutées de manière aléatoire aux héminodes.
Les applications de l'approche DES aux problèmes de la recherche biologique ont été limitées par rapport à ses applications dans d'autres domaines (Hunt 2009), tels que les soins de santé en général. Cette étude démontre que la DES peut être utilisée comme un complément prometteur aux pratiques de recherche couramment utilisées dans la recherche biologique. En testant des règles biologiques potentielles avant de passer à des modèles de souris, le temps et l'argent peuvent être utilisés à bon escient. Divers tests de scénarios de simulation et analyses de sensibilité utilisant des modèles DES peuvent également aider à concevoir des expériences supplémentaires en informant des facteurs critiques étroitement liés à la dynamique émergente. Par exemple, ce modèle cherche à offrir des fonctions d'expérimentation des paramètres. La raison d'être d'un tel modèle est d'étudier les facteurs expérimentaux confondants possibles, tels que le moment et les conditions de l'organe terminal, qui pourraient potentiellement influencer le comportement d'un organe terminal et le comportement de ses constituants tout au long du cycle capillaire. Plus précisément, l'expérimentation peut se faire par la simulation de ces irrégularités en combinaison avec les règles de probabilité du modèle de base afin de déterminer la robustesse réelle des règles probabilistes déterminées.
HYOJUNG KANGest professeur assistant de recherche au département d'ingénierie des systèmes et de l'information de l'université de Virginie. Elle est titulaire d'un doctorat en ingénierie industrielle et en recherche opérationnelle de l'université de Penn State. Ses recherches portent sur le développement et l'application de modèles de simulation hybrides afin de fournir des solutions réalisables pour des systèmes complexes, en particulier les systèmes de soins de santé. Son adresse électronique est la suivante : hkang@virginia.edu.
RACHEL L. ORLOWSKY est étudiante de premier cycle dans les départements d'ingénierie des systèmes et de l'information et d'ingénierie biomédicale de l'université de Virginie. Elle s'intéresse à la modélisation informatique appliquée aux domaines biologiques. Son adresse électronique est la suivante : rlo4kc@virginia.edu.
GREGORY J. GERLING est professeur associé aux départements d'ingénierie des systèmes et de l'information et d'ingénierie biomédicale de l'université de Virginie. Il a obtenu son doctorat à l'université de l'Iowa et ses recherches portent sur les neurosciences computationnelles, l'haptique, les facteurs humains et l'interaction homme-machine. Il s'intéresse principalement à la compréhension de la complexité qui sous-tend le système sensoriel tactile, qui informe notre perception du toucher et la conception de dispositifs haptiques. Son adresse électronique est la suivante : gg7h@virginia.edu.