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Diseño y simulación de un nuevo proceso de producción biomédica

Escrito por Simio | 10-mar-2026 18:47:01

El desafío

Este artículo presenta el diseño y análisis de un sistema de producción ajustada para un nuevo producto de tecnología biomédica que puede acelerar el proceso de detección de tratamientos contra el cáncer. Para superar las limitaciones específicas del proceso de fabricación del producto, que incluye el uso de biomateriales sensibles al tiempo y varios pasos con tiempos de procesamiento largos, se utiliza la simulación para analizar y comparar varios diseños de sistemas y escenarios de producción. El diseño final incluye un sólido programa de producción, una disposición modular de las instalaciones y herramientas de control de producción ajustada para el funcionamiento diario de las instalaciones. Todos los diseños propuestos cumplen la normativa que regula la correcta manipulación de tejidos humanos y otros biomateriales, y las directrices de los organismos reguladores se incorporaron explícitamente en las decisiones clave a lo largo del proceso de diseño y modelado por simulación.

Introducción

El cribado del cáncer, la detección precoz y la medicina personalizada están a la vanguardia de la investigación oncológica. Según la Organización Mundial de la Salud (2018), aproximadamente 1 de cada 6 muertes en el mundo se debieron al cáncer. Además, la leucemia es una de las formas más comunes de cáncer infantil. La Sociedad Americana del Cáncer (2020) estima que habrá aproximadamente 60,500 nuevos casos de leucemia diagnosticados en 2020 con un estimado de 23,100 muertes por leucemia. Para diagnosticar y tratar cánceres como la leucemia se necesitan métodos de detección y tratamiento más eficaces.

Para abordar esta necesidad, los investigadores han desarrollado un producto y procedimientos prometedores que pueden utilizarse para el cribado de la leucemia y el desarrollo de tratamientos médicos personalizados para la leucemia (Li et al. 2018; Li et al. 2019). Sanatela, una empresa de soluciones médicas, ha desarrollado un producto llamado Matrix. Matrix es un tejido biológico 3D natural similar a la gasa que está hecho de gelatina de Wharton, un material presente en los cordones umbilicales humanos (Sanatela 2020). Al comienzo de nuestro trabajo, la Matrix se fabricaba en un laboratorio de investigación y la empresa quería diseñar una planta de fabricación eficiente para producir el producto.

En este artículo, describimos cómo se utiliza la simulación para diseñar un sistema de fabricación biomédico para el producto Matrix que tenga en cuenta las normativas biomédicas medioambientales, de producción y de seguimiento del producto, así como los tiempos del proceso de producción, que son muy variables. Debido a las singulares limitaciones del proceso para el producto, y con el fin de aprovechar la oportunidad de crear un proceso Lean desde el primer día de las operaciones de fabricación, se utilizó la simulación para analizar una multitud de configuraciones antes de seleccionar el mejor diseño. En este documento se describe cómo la simulación ayudó a tomar decisiones esenciales para el diseño del proceso de fabricación, como la disposición de las instalaciones, el flujo de materiales, la utilización de los empleados y el cumplimiento de la normativa.

Trabajo relacionado

A medida que han ido aumentando los estándares de calidad, precios competitivos y entregas "justo a tiempo" de productos en todos los sectores, se han ido explorando cada vez más en la literatura nuevas aplicaciones de la simulación como herramienta para identificar oportunidades de mejora. El concepto de "fábrica digital", un modelo de simulación que refleja los detalles planificados o reales de un sistema de producción para ayudar a los responsables de la toma de decisiones a comprender y optimizar sus operaciones, se ha utilizado para mejorar muchos tipos de procesos (Kuhn 2006).

Las aplicaciones de las "fábricas digitales" dentro del campo biofarmacéutico han sido particularmente útiles, ya que la fabricación de productos biomédicos implica muchas fuentes de variabilidad y restricciones complejas que serían difíciles de capturar sin el uso de modelos de simulación. Wang et al. (2019) desarrollaron un modelo de simulación estocástica para analizar el riesgo a lo largo de un proceso de biofabricación; este modelo puede utilizarse para identificar los aspectos del proceso que plantean las mayores amenazas para el rendimiento y la calidad y para proponer cambios que aumenten la estabilidad del proceso. La simulación puede utilizarse para informar la planificación de la producción biofarmacéutica y aumentar la solidez ante la incertidumbre, como demuestra el enfoque de programación matemática de Lakhdar y Papageorgiou (2008). Además de las fuentes internas de variación (por ejemplo, la fluctuación del rendimiento en los procesos químicos), los procesos de biofabricación se ven afectados por restricciones externas y fuentes de variabilidad, como las cambiantes normativas gubernamentales y los estándares de cumplimiento; la simulación se ha utilizado para modelizar el impacto de estos requisitos de cumplimiento en los procesos biomédicos (Leachman et al. 2008; Lim et al. 2004). Otras aplicaciones del modelado de simulación en la biofabricación incluyen la identificación de posibles problemas en el ajuste de las instalaciones y la planificación de la capacidad (Stonier et al. 2012) y el modelado de cuellos de botella y funciones de apoyo para determinar la mejor estrategia para la mejora de procesos (Kulkarni 2015). Las aplicaciones mencionadas simulan principalmente cada proceso de producción a un nivel relativamente alto y se centran en los cambios en la planificación de la producción para mitigar la incertidumbre; algunos investigadores también han adoptado un enfoque más micro y han utilizado la simulación para identificar mejoras examinando el impacto de los cambios en los detalles de las diversas elecciones de materiales y las interacciones estequiométricas a lo largo del proceso (Chhatre et al. 2007).

Los fabricantes biofarmacéuticos están cada vez más interesados en aplicar los principios Lean, como el flujo continuo, para conseguir las espectaculares mejoras en la reducción de residuos que se han observado en otras industrias. Otro enfoque que se ha utilizado para reducir los residuos es el mapeo del flujo de valor. Nepal et al. (2011) utilizaron el mapeo de la cadena de valor para identificar los residuos en un proceso de fabricación actual y actualizado. El mapeo de la cadena de valor permitió identificar redundancias y retrasos en la producción, reduciendo el tiempo total de producción de 17 a 4,5 días (Nepal et al. 2011). Esto presenta otra oportunidad para la aplicación de la simulación; se han desarrollado varias herramientas de simulación para optimizar el rendimiento en instalaciones de biomanufactura de flujo continuo (Stonier et al. 2009; García y Vandiver 2016).

En este trabajo, combinamos principios de fabricación ajustada y simulación en el diseño de una instalación de biofabricación.

Procesamiento de biomateriales y normativa

En la Figura 1 se muestra un resumen de alto nivel de los procesos utilizados para fabricar el producto Matrix. El proceso comienza con los cordones umbilicales que se reciben para su uso en el producto. Los cordones umbilicales se diseccionan para extraer una sustancia denominada gelatina de Wharton. A continuación, la gelatina de Wharton pasa por un proceso de esterilización, descelularización, homogeneización y liofilización. Tras la inspección, el producto Matrix se corta y se envasa. (Véase Sanatela 2020 para obtener información más detallada sobre el proceso).
Además de los procesos y procedimientos, se han tenido en cuenta las normativas aplicables de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), así como las normas de la Asociación Americana de Bancos de Tejidos (AATB) y de la Organización Internacional de Normalización (ISO) para la producción de productos basados en células y tejidos humanos. En particular, la normativa de la FDA aplicable a este producto es la "Title 21 Part 1271 Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products". La Parte 1271 contiene las Subpartes A-F; sin embargo, este producto sólo requiere el cumplimiento de las Subpartes C - Elegibilidad del donante y D - Buen tejido actual.

Figura 1: Resumen del proceso de producción

CFR Categoría Aplicación
§ 1271.170 Personal 2-5 técnicos
§ 1271.190 Instalaciones Disposición del laboratorio, zonas
§ 1271.195 Control y supervisión del entorno Programa de procesos
§ 1271.200 Equipo Especificaciones del equipo, programa del proceso
§ 1271.220 Procesamiento y controles del proceso Programa del proceso, dosificación
§ 1271.250 Controles de etiquetado Control visual, tarjetas de control del proceso
§ 1271.290 Seguimiento Tarjetas de control de procesos

La solución

Diseño del sistema de biofabricación

En esta sección describimos el proceso de diseño para desarrollar el sistema de biofabricación del producto. En concreto, describimos el proceso de laboratorio de investigación utilizado originalmente para fabricar el producto Matrix (estado actual) y el método aplicado para diseñar el sistema de fabricación comercial (estado futuro).

A partir de un conjunto de procedimientos operativos estándar (POE) y de entrevistas con expertos en la materia, se elaboró un mapa de flujo de valor (VSM) del proceso de laboratorio de investigación (véase la figura 2). El VSM pone de manifiesto la naturaleza desequilibrada del proceso: cada paso requiere una cantidad de tiempo radicalmente distinta, que oscila entre unos minutos y varias horas. Parte de la información del VSM original, incluidos los pasos y la duración de cada proceso, se ha suprimido para proteger la propiedad intelectual de Sanatela.
Figura 2: VSM actual del proceso de producción.
Se desarrolló un modelo de simulación del estado actual. Este modelo de simulación proporcionó información sobre el comportamiento dinámico del sistema, así como sobre posibles formas de trasladar el proceso del laboratorio de investigación a un proceso de fabricación. Dado que el proceso consiste en una secuencia de pasos lineales realizados en el mismo
Figura 3: Representación visual del diseño del programa de producción.
Como el proceso consiste en una secuencia de pasos lineales realizados con el mismo material de entrada, no hay mucho muda (desperdicio) en el proceso actual. Sin embargo, decidimos que el procesamiento simultáneo de varios cordones podría aumentar el rendimiento y equilibrar la carga de trabajo de los técnicos. En concreto, diseñamos un programa (véase la figura 3) para procesar el producto en el que los técnicos desempeñan dos funciones especializadas con una proporción de dos a uno: la primera función del técnico se dedica por completo a la disección, mientras que la segunda función (en adelante, "técnicos de procesamiento") consiste en completar la misma secuencia de pasos cada día para procesar cuatro lotes simultáneamente. El programa se creó para cumplir los plazos de entrega deseados por Sanatela y, al mismo tiempo, poder poner en marcha rápidamente nuevos laboratorios y cumplir los plazos de entrega deseados por la empresa.

El programa se basa en el principio Lean de Heijunka: el trabajo del técnico de procesamiento es relativamente uniforme a lo largo del día, con tareas ligeramente adelantadas para aumentar la probabilidad de que todo el trabajo pueda completarse al final del día, incluso si surgen problemas o los pasos tardan más de lo esperado. El técnico de procesamiento alterna entre cada lote, completando los pasos de preparación con un flujo similar al de una "cascada" y dedicando tiempo hacia el final del día a tareas de apoyo como la esterilización del equipo de laboratorio. El programa del proceso cumple la norma CFR 1271.170, ya que funciona eficazmente con un número flexible de técnicos y tiene en cuenta los requisitos de limpieza y saneamiento mencionados en varias secciones de la CFR. Este programa también es ideal para su uso en instalaciones celulares de flujo único.

Tras recibir comentarios adicionales sobre el calendario del proyecto por parte de las partes interesadas de la empresa, el calendario finalizado se utilizó para crear un mapa de flujo de valor del estado futuro (véase la Figura 4) y el modelo de simulación correspondiente. En el modelo de estado futuro se han añadido las tiradas de leche para el suministro diario de cordones umbilicales desde los hospitales, los métodos de control de producción ajustada y la entrega de productos a los clientes; una vez más, la información específica sobre el proceso se ha redactado para proteger la propiedad intelectual de la empresa.

Disposición de las instalaciones

La empresa de tecnología biomédica está ubicada en un edificio con varios "laboratorios" adyacentes dedicados a la producción. Una de las principales prioridades del diseño era mantener la capacidad de adaptarse fácilmente al crecimiento y la flexibilidad de la empresa. Por lo tanto, todo el espacio de laboratorio se diseñó con la intención de que fuera modular. El espacio de laboratorio estaba situado entre las oficinas y un pasillo que conducía a los muelles de envío y recepción. Dado que los laboratorios requieren un suministro de residuos biológicos, era muy importante simular el flujo de materiales dentro y fuera del laboratorio para mitigar cualquier riesgo de contacto con residuos peligrosos.

Figura 4: VSM del estado futuro del proceso de producción.
Como resultado de la normativa 1271.190, la separación de los cordones umbilicales y la gelatina de Wharton extraída se convirtió en una prioridad en el diseño del espacio del laboratorio. La solución propuesta para este problema es la configuración de laboratorio dual que se muestra en la Figura 5. Este diseño requiere un par de laboratorios. Este diseño requiere un par de laboratorios: uno dedicado a la disección de los cordones (Zona 1) y otro dedicado a los pasos posteriores al procesamiento (Zona 2). La separación de los laboratorios en dos espacios dedicados reduce significativamente la probabilidad de contaminación cruzada. El laboratorio de disección suministra gelatina de Wharton a los laboratorios adyacentes de postprocesado a través de ventanas de transferencia. En el diseño del espacio del laboratorio se utiliza una disposición celular de flujo continuo de productos. La configuración celular del equipo de laboratorio reduce la pérdida de movimiento del técnico, que debe realizar y supervisar tareas en varias estaciones a lo largo del turno. Esta disposición también facilita la adaptación sin problemas de la rampa de producción, ya que es modular: a medida que aumente la demanda, Sanatela podrá ampliarse a espacios de laboratorio adicionales simplemente duplicando la configuración de dos laboratorios. El modelo de simulación se creó para demostrar tanto el flujo de materiales como el de personas entre los dos laboratorios.

Simulación y análisis

El desarrollo de este proceso de producción presentó una oportunidad única y muy adecuada para la aplicación de la simulación por varias razones:

  • Dado que el proceso de fabricación a gran escala aún no se había desarrollado, la simulación podía utilizarse para analizar muchos conjuntos concurrentes de opciones potenciales con el fin de encontrar la mejor solución.
  • Los resultados estadísticos de la simulación pueden proporcionar estimaciones razonables del rendimiento y la utilización de la producción, entre otros factores. Esta información proporcionará datos sobre decisiones de personal, capacidad de producción y plazos de entrega, entre otros.
  • Las funciones de animación del software de simulación pueden ayudar a dar a los interesados una idea más realista del aspecto que tendrá el espacio físico del laboratorio en su estado final. La alta fidelidad visual de la simulación ("gemelo digital") será útil para reflexionar sobre los posibles problemas que podrían surgir con la distribución propuesta.
  • La simulación permite probar situaciones menos que óptimas para recopilar datos sobre la sensibilidad/robustez del sistema sin sacrificar tiempo real de laboratorio ni materiales físicos.

Como ya se ha comentado, el primer paso para obtener y probar datos sobre el proceso de producción fue crear un modelo de simulación del estado actual. Este modelo de simulación se construye utilizando el software de simulación Simio y es bastante sencillo: una fuente ("Hospital") genera un nuevo cordón para su procesamiento cada 24 horas, y un técnico se encarga de cada uno de los pasos de procesamiento a medida que la gelatina Wharton se transforma antes de ser finalmente envasada. Se utilizaron secuencias de tareas en Simio para modelar las complejas subtareas incluidas dentro de cada paso de nivel superior. En el estado actual, se determinó que la utilización de técnicos era de aproximadamente el 35%, lo que no es sorprendente dado el gran número de pasos con largos tiempos de procesamiento durante los cuales no se requiere ningún técnico. Cada cordón empleaba una cantidad significativa de tiempo; si este proceso fuera simple.

Figura 5: Esquema finalizado de dos laboratorios.

Si este proceso se llevara a cabo tal cual y se repitiera al terminar cada cordón, la producción semanal total no alcanzaría la cadencia deseada sin un desperdicio considerable de recursos.

Se creó un modelo de simulación del estado futuro (Figura 6) para reflejar el nuevo diseño propuesto con dos laboratorios. En este modelo, un laboratorio se dedica a la disección; el laboratorio adyacente se dedica a las tareas posteriores realizadas por el técnico de procesamiento. Se verificaron las especificaciones de los equipos para garantizar el cumplimiento de la norma CFR 1271.200.

Esta simulación se utilizó para realizar varios experimentos con el fin de recopilar datos sobre el rendimiento del proceso de producción en distintos escenarios. En los párrafos siguientes se resumen los resultados de estos experimentos y se abordan específicamente las dos métricas más críticas (producción por lotes y utilización del técnico de procesamiento)

  • Escenario 1 (Control): En este escenario, todos los tiempos de proceso eran estáticos y se basaban en las estimaciones proporcionadas en el PNT. Esto condujo a resultados muy predecibles para la producción de cada día, con una utilización del 59% para el técnico de procesamiento.
  • Escenario 2 (Variación de los tiempos de proceso): Se introdujo una distribución triangular de los tiempos de procesamiento para modelar la variación en los pasos completados por los técnicos. Esto condujo a una reducción del 9% en la producción de lotes durante el mismo periodo de tiempo y a una caída en la utilización del técnico de procesamiento debido al tiempo de espera adicional cuando los pasos no estaban listos para ser abordados cuando deberían haberlo estado.
  • Escenario 3 (Tiempos de procesamiento optimistas): La distribución triangular del escenario 2 se modificó para crear tiempos de procesamiento ligeramente más rápidos en promedio. Aunque el técnico de procesamiento trabajó de forma más eficiente, debido a que el suministro de disección/cordón sigue siendo el cuello de botella, el sistema no pudo producir más lotes que en el escenario de control.
  • Figura 6: Estado futuro de la simulación versión 2, incluida la disposición en dos laboratorios.
  • Escenario 4 (Tiempos de procesamiento pesimistas): En este experimento se adoptó el mismo enfoque que en el escenario 3; la utilización de los técnicos de procesamiento se mantuvo igual, pero la producción total de lotes disminuyó un 19% debido a los retrasos.
  • Escenario 5 (Tiempos de procesamiento muy pesimistas): Este escenario fue similar al escenario 4, pero más pesimista - se llevó a cabo para probar el efecto en el sistema de tener técnicos que todavía están aprendiendo/formándose en el proceso trabajando en el laboratorio, ya que este será el caso de la empresa. Los lotes completados disminuyeron un 28%.
  • Escenario 6 (Llegada del cordón 1 - variación en la llegada del cordón): Dado que el número de nacimientos y el consentimiento de los padres para la donación de cordón umbilical son factores fuera del control de la empresa, este escenario se construyó para probar el efecto en el proceso de que se suministraran al sistema más o menos cordones de los esperados. La distribución de los tiempos de procesamiento se fijó en triangular (+/- 10% del tiempo estimado para cada paso que requiriera un técnico) para modelar la variación normal del proceso. Una distribución triangular para la llegada de cordones dio como resultado un 7% menos de lotes completados y un 4% menos de utilización del técnico de procesamiento que en el escenario de control.
  • Escenario 7 (Llegada de cordón 2 - variación en la llegada de cordón): Este experimento probó un caso similar al escenario 6, pero con una distribución discreta para la llegada del cordón: el 90% de las veces, se suministraban dos cordones como se esperaba; el 10% de las veces, sólo llegaba uno. La producción por lotes fue un 4% inferior en este caso.
  • Escenario 8 (tasa de rechazo): En este escenario, se incluyó una tasa de desechos del 10% para cada paso de alto nivel del proceso (por ejemplo, descelularización, homogeneización, etc.). El resultado fue una reducción del 39% de los lotes entregados al cliente. La utilización de los técnicos de procesamiento también descendió al 45%.
  • Escenario 9 (Parada de máquina): En este experimento se comprobó el efecto del tiempo de inactividad de las máquinas en el rendimiento del proceso. A cada máquina del laboratorio se le asignó un modo de fallo basado en el recuento de procesos con una distribución triangular y una hora de tiempo de reparación. El resultado fue una reducción del 3% de los lotes enviados al cliente. En algunos casos, si una máquina se avería durante un periodo de tiempo suficientemente largo, el material puede caducar y tener que desecharse.
  • Escenario 10 (Peor caso): Este escenario puso a prueba la "Ley de Murphy" para el laboratorio, incluyendo problemas de fiabilidad de las máquinas (escenario 9), una tasa de desechos en todo el proceso (escenario 8), inconsistencia en la llegada del cordón (escenario 7) y tiempos de procesamiento pesimistas (escenario 4). El resultado fue un descenso del 55% en la producción de lotes, el descarte del 37% del número de lotes de control y una utilización de sólo el 40% por parte del técnico de procesamiento.

En general, los resultados de estos experimentos (véase la figura 7) muestran que el proceso es bastante robusto frente a múltiples modos de fallo (tiempos de tarea más largos de lo previsto, variación en la llegada de cordones, problemas de fiabilidad de la máquina y desechos a lo largo del proceso). La diferencia entre el resultado del escenario "perfecto"/de control y el peor de los casos (45% del resultado de control) parece razonable. Todas las variaciones en la utilización de los técnicos (véase la figura 8) son mínimas y se explican fácilmente por discrepancias como cuellos de botella en el sistema.

Controles de producción ajustados

La oportunidad de diseñar este proceso de producción desde cero permitió inculcar una cultura de fabricación ajustada en el laboratorio desde el primer día de funcionamiento. Las soluciones propuestas, en el espíritu de Lean, son todas de bajo coste y sencillas de aplicar, comprender y utilizar. Incluyen: reuniones diarias de "mercado matutino" con un tablero de resolución de problemas, controles poka-yoke/visuales en cada puesto del laboratorio, un tablero de "estado de los lotes" estilo kanban y un tablero de programación inspirado en Heijunka, tarjetas de seguimiento de productos y el uso de recorridos de la leche para nivelar la entrada de producción. Estos procesos ajustados se integraron en el modelo de simulación a través de los tiempos de proceso y los horarios de los trabajadores para garantizar que los empleados dispongan de tiempo suficiente para realizar todas las tareas.

Figura 7: Resultados de la simulación de cada sistema.

A partir de estos datos, las recomendaciones al equipo incluyen abordar el proceso lenta y cuidadosamente durante la primera semana (o más), cuando la producción empieza a aumentar. Dado que el programa del proceso se carga al principio, no será increíblemente difícil ponerse al día al final del día si las tareas se retrasan, pero las consecuencias de cometer errores y tener que desechar lotes por precipitarse en los pasos son elevadas. Dado que el proceso requiere una semana de tiempo de aceleración para que la línea esté húmeda (un lote en proceso en cada estación), habrá tiempo suficiente para que los nuevos técnicos practiquen los pasos del proceso sin limitaciones de tiempo a fin de reducir la probabilidad de errores.

Impacto en la empresa

Conclusión

En este estudio, hemos demostrado el uso de la simulación en el diseño de una instalación de fabricación biológica para la producción de un producto que puede utilizarse para avanzar en la detección del cáncer y los tratamientos individualizados. El programa de procesos propuesto es sencillo y nivelado, y crea una utilización elevada pero no ultraexigente para el técnico de procesamiento. Se han revisado e incorporado al diseño del laboratorio y el proceso las normas de varios organismos reguladores para garantizar el cumplimiento y la alta calidad. El diseño del laboratorio utiliza el espacio de forma eficiente, incorpora los principios Lean de diseño de instalaciones y minimiza la cantidad de equipos necesarios para fabricar el producto. Un detallado análisis de simulación confirma la validez del proceso y del diseño del laboratorio, permite probar el impacto de muchos escenarios en el rendimiento de la producción y ofrece una representación visual de mayor fidelidad del futuro espacio para generar entusiasmo y desencadenar la resolución proactiva de problemas. Por último, los controles de producción ajustados, incluidos los dispositivos de gestión visual y los desencadenantes de la resolución de problemas, permitirán al laboratorio seguir mejorando a medida que la empresa evolucione.

Biografías de los autores

ANNIKA GARBERS es estudiante de doble titulación en el Departamento de Ingeniería Industrial y de Sistemas del Instituto Tecnológico de Rochester. Se licenció en Ingeniería Industrial y se graduó en Gestión de Ingeniería. Su correo electrónico es amg1684@rit.edu

Actas de la Conferencia de Invierno sobre Simulación 2020 K.-H. Bae, B. Feng, S. Kim, S. Lazarova-Molnar, Z. Zheng, T. Roeder y R. Thiesing, eds.

Annika Garbers
Victoria Nolletti
Michael E. Kuhl

Departamento de Ingeniería Industrial y de Sistemas
Instituto de Tecnología de Rochester
Rochester, NY 14623, EE.UU.

Krista Stanislow

Departamentos de Ingeniería Biomédica y Políticas Públicas
Instituto de Tecnología de Rochester
Rochester, NY 14623, EE.UU.

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